Migren, benign karakterli tekrarlayıcı bir başağrısı olup yüksek prevalansı ve bazen şiddetli klinik seyri nedeni ile önemli bir hastalıktır. Hastalık hakkındaki bilgilerimiz günümüzde büyük bir hızla artmaktadır ve migrenin nörobiyolojik doğası hakkında artık hiçbir kuşku yoktur.

Yetişkinlerde yıllık migren prevalansı yaklaşık %10 olup bu oran erkeklerde %6-12, bayanlarda %15-18 olarak tahmin edilmektedir (Rasmussen BK, Stewart WF. Epidemiology of migraine. In:The Hedaches, 2^nd Ed. Eds: Olesen J, Hansen PT, Welch KMA. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000, sayfa 227-234). En sık başlama yaşı ikinci ve üçüncü dekadlardır (Rasmussen BK. Epidemiology of headache (Thesis). Cephalalgia, 1995;15:48-68.). Migren prevalansı dördüncü ve beşinci dekadlarda maksimuma ulaşıp daha sonra azalacak şekilde yaşla birlikte artış gösterir. Menopozdan sonra da prevalans, bayanlarda erkeklerden yüksek olmaya devam eder (Stewart WF, Lipton R, celentano DD, Reed ML. Prevalence of migraine headache in the United States. JAMA 1992;267:64-69.).

Migrende heredite önemli olup vakaların yaklaşık %70’i birinci derece migrenli akrabalara sahiptir (Solomon S. Diagnosis of primary headache disorders. In:Mathew NT ed. Neurologic Clinics, Advances in Headache, vol 15, no 1 W.B. Saunders Company, 1997,15-26.).

Genel olarak migren aurasız ve auralı migren şeklinde iki ana gruba ayrılabilir. En sık görülen form aurasız migrendir. Aurasız migren genellikle unilateral lokalizasyonlu (daha seyrek olarak bilateral), zonklayıcı karakterde, orta veya şiddetli düzeyde, rutin fiziksel aktivite ile agreve olan, bulantı, kusma, fotofobi ve fonofobinin eşlik ettiği 4-72 saat süreli ataklarla seyreden, idiopatik ve tekrarlayıcı bir başağrısı şeklinde tanımlanabilir (Headache Classification Committee of the International Headache Society. Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Cephalalgia 1988; 8(Suppl 7):1-96). Büyük bir populasyon çalışmasında migrende unilateral lokalizasyon %62, zonklayıcı karakter %78, orta veya şiddetli derecede başağrısı %99, bulantı %82, fotofobi %83 ve fiziksel aktivite ile agreve olma %96 oranında bulunmuştur (Rasmussen BK, Jensen R, Olesen J. A population-based analysis of the diagnostic criteria of the international headache society. Cephalalgia 1991, 11:129-134.).

Gözlemciler arasındaki tanı güvenilirliğini artırmak ve hem epidemiyolojik hem de klinik araştırmalarda standardizasyonu sağlamak amacı ile geliştirilen uluslar arası başağrısı topluluğu (International Headache Society, IHS) kriterlerine göre auralı ve aurasız migren özellikleri aşağıda verilmiştir (Headache Classification Committee of the International Headache Society. Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Cephalalgia 1988; 8(Suppl 7):1-96).

Migren patofizyolojisi:

Migren epizodu beş farklı faza bölünebilir. (Blau JN.Adult migraine: the patient observed. In: Blau JN, ed. Migraine: clinical, therapeutic, conceptual and research aspects. London: Chapman & Hall, 1987:3-30.)

1. -Haberci (uyarıcı) semptomlar
2. -Aura
3. -Başağrısı ve eşlik eden semptomlar
4. -Çözülme (resolution)
5. -İyileşme (recovery)

Bu klinik zemin üzerinde patofizyoji tartışılabilir.

Haberci semptomlar dönemi:

Migrenli hastaların yaklaşık %25’i başağrısından önceki 24 saat boyunca neşelilik, huzursuzluk, depresyon, açlık, susama veya uyuklama gibi semptomlardan yakınırlar. Bu belirtilerin çoğu hipotalamus kökenli olabilir (Kupfermann I. Hypotalamus and limbic system. II. Motivation. In:Kandel ER, Schwartz JH (eds): Principles of Neural Science. Amsterdam Elsevier Science, 1985, 626). Hipotalamusun suprakiazmatik nükleusunun sirkadiyen ritmlerin oluşumunda rol alan iki temel osilatör yapıdan biri olduğu kabul edilmektedir ve bu, migrende çok önemli bir klinik özellik olan periodisite ile kolaylıkla ilişkilendirilebilir (Moore-Ede MC. The circadian timing system in mammals:Two pacemakers preside over many secondary oscillators. Federation Proceedings 1983, 42:2802.)

Aura dönemi:

Serebral kan akımı ve aura.

Görsel bozukluklar, paresteziler veya dğer fokal nörolojik bulgular serebral kan akımında (SKA) azalma ile birliktedir (Olesen J, Friberg L, Skyhoj-Olsen T et al. Timing and topography of cerebral blood flow, aura and hedache during migraine attacks. Ann Neurol 1990, 28:791.). Bu akım değişikliği 2-3 mm/dk hızında yayılan bir oligemi şeklinde korteks boyunca ilerler. Korteks boyunca oligeminin yayılımı vasküler dağılım ile uyumlu olmadığından olayın vasospastik bir süreç olması olası değildir. Positron emission tomography (PET) çalışması sırasında atak geçiren aurasız migrenli bir hastanın bulguları yayılan oligemi fenomeni ile uyumlu bulunmuştur (Woods RP, Iacoboni M, Mazziotta JC. Bilateral spreading cerebral hypoperfusion during spontaneus migraine headache. N Engl J Med 1994, 331:1689.). Bu bulgu kan akımı değişikliklerinin hem auralı hem aurasız migrende olabileceğini göstermektedir.

Başağrısı dönemi:

Büyük supratentoriyal serebral damarlar, pial damarlar, büyük venöz sinüsler ve dura materi çevreleyen trigeminal ganglion kaynaklı myelinsiz liflerin oluşturduğu bir pleksus vardır. Serebral damarları inerve eden liflerin, trigeminal ganglion kökenli oldukları ve buradaki nöronların substans P ve calsitonin gene-related peptid (CGRP) içerdikleri gösterilmiştir (Uddman R, Edvinsson L, Ekman R. et al. Innervation of the feline cerebral vasculature by nerve fibers containing calcitonin gene-related peptide: Trigeminal origin and coexistence with substance P. Neurosci Lett 1985, 62:131).

Moskowitz ve Cutrer (1993) migren ağrısının bir tür steril nörojenik inflamasyon olabileceğini düşündüren bazı deneyler gerçekleştirmişlerdir. Ratlarda trigeminal ganglionun elektriksel uyarımı ile nörojenik plazma ekstravazasyonu görülebilir. (Moskowitz MA, Cutrer FM. Sumatriptan: A receptor-targeted treatment for migraine. Annual Review of Medicine 1993,44:145.)

Trigeminal ganglion uyarımı ile dura materde mast hücre degranülasyonu, postkapiller venül değişiklikleri ve platelet agregasyonu şeklinde yapısal değişiklikler de gözlenmektedir. (Dimitriadou V, Buzzi MG, Moskowitz MA et al. Trigeminal sensory fiber stimulation induces morphological changes reflecting secretion in rat dura mater mast cells. Neuroscience 1991, 44:97).

Ray ve Wolff konveksitedeki pial arterlerin birçok ağrılı uyarana karşı duyarsız olduklarını gözlemişlerdir (Ray BS, Wolff HG. Experimental studies on headache. Pain sensitive structures of the head and their significance in headache. Arch Surg 1940;41:813-856.). Ancak bu arterlerin kortekse yakınlıkları nedeni ile kortikal yayılan depresyon ile etkilenme olasılığı yüksektir. Ray ve Wolff, temporal ve spatial sumasyonun ağrı yanıtlarını büyük oranda artırabildiğini ya da trigeminal sinir kökenli duyusal liflerin büyük proksimal arterlere göre daha az oranda da olsa tüm pial arterleri de inerve ettiklerini bilmiyorlardı. Çok sayıda küçük arterlerin etrafındaki duyusal liflerin sürekli bir şekilde ateşlenmesi ağrıya yolaçabilir.

Perivasküler sinir aktivitesi hem ağrı verici impulsların direkt ateşlenmesine hem de nörojenik inflamatuvar yanıtda rol alan bir çok transmitter maddenin (substans P, nörokinin A, CGRP ve nitrik oksit) salınmasına yol açar. Bu yanıt sıvı eksudasyonuna ve periferik duyusal sinir sonlanmalarının sensitize olmasına neden olur (Lembeck F, Holzer P. Substance P as a neurogenic mediator of antidromic vasodilatation and neurogenic plasma extravasation. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1979; 310:175-183.)

Migren atakları sırasında eksternal juguler vende artmış CGRP salınımının (Edvinsson L, Goadsby PJ. Neuropeptides in headache. Eur Neurol 1998; 5:329-341) ve migrende nitrik oksit’in (NO) rol oynadığının (Olesen J, Thomsen LL, Lassen LH, Jansen Olesen I. The nitric oxide hypotesis of migraine and other vascular headaches. Cephalalgia 1995; 15:94-100) gösterilmesi bu moleküllerin periferik nosiseptörlerin sensitize edilmesi ve santral sensitizasyonla ilgili olabileceğini düşündürmektedir. Otonomik bozukluğa yol açacak şekilde hipotalamik düzeyde etkilenme olması (haberci semptomlara yolaçabilmesi) ve beyin sapı değişikliklerinin PET çalışmaları ile gösterilmesi nedeni ile migren olasılıkla bir nörovasküler bozukluktur. (Weiller C, May A, Limmroth V et al. Brain stem activation in spontaneus human migraine attacks. Nature Med 1995; 1:658-660.)

Migren patofizyolojisinde serotonin’in (5-hidroksitriptamin, 5-HT) önemli rol oynayabileceğini düşündüren kanıtlar da vardır. Ataklar arası dönemde beyin serotonerjik aktivitesinin düşük olduğu kanıtlanmasına rağmen, (Wang W, Timsit-Berthier M, Schoenen J. Intensity dependence of auditory evoked potentials is pronounced im migraine: an indication of cortical potentiation and low serotonergic neurotransmission? Neurology 1996; 46:1404-1409.) atağın başlangıcı veya devamı sürecinde santral serotonerjik aktivitede bir artış olduğu gösterilememiştir.

Dopamin:

Dopamin santral sinir sisteminde (SSS)ve otonom sinir sisteminin (OSS) bazı ganglionlarında bulunan bir katekolamin nörotransmitterdir (Kruk ZL, Pycock CJ. Nörotransmitterler ve ilaçlar. Bilimsel ve Teknik Yayınları Çeviri Vakfı, İstanbul, 1994, 109-143.) L-tirozin aminoasidinden üretilir.

Dopaminerjik nörotransmisyonun sadece SSS’de olduğu gösterilmiştir. Birçok periferik doku (örneğin sindirim sistemi, kan damarları ve kalp) dışardan verilen dopamine yanıt verir, fakat bu dokuların dopaminerjik inervasyonu yoktur. SSS’nin dopamin sistemleri üzerinde agonist veya antagonist etkili olan maddelerin perifer dokularda da benzer etkileri göstermeleri sonucu perifer dokularda da dopamin reseptörlerinin bulunduğu düşünülür.

Periferik sinir sisteminde dopamin reseptörlerinin bazı sempatik gangliyonlarda, ekzokrin bezlerde, gastrointestinal sistemde, mezenterik ve renal arterlerde bulunduğuna inanılmaktadır.

SSS’de nörotransmitter olarak dopamin kullanan üç ana nöronal sistem bulunmuştur.

-Dopaminerjik nigro-striatal yolak: Hareketin kontrolu ile ilgilidir.

-Dopaminerjk mezolimbik yolak: Zihinsel işlevler, emosyonel davranışlar ve ödüllendirme ile ilgilidir.

-Dopaminerjik tubero-infundubuler sistem: Sinir hücresi gövdeleri hipotalamusun arkuat çekirdeğinde bulunur ve kısa aksonları median eminens’de sonlanır. Hipotalamik-hipofiz endokrin sistemin nöronal kontrolu ile ilgilidir (Emilien G, Maloteaux JM, Geurts M, Hoogenberg K, Cragg S. Dopamine receptors--physiological understanding to therapeutic intervention potential. Pharmacol Ther 1999; 84:133-56).

Retinada dopamin ve bir adenilat siklaza bağlı olan dopamin reseptörleri bulunur. Retinada dopaminin azalması fotofobi veya ışığa karşı aşırı yanıtlar ile ilgilidir (Kruk ZL, Pycock CJ. Nörotransmitterler ve ilaçlar. Bilimsel ve Teknik Yayınları Çeviri Vakfı, İstanbul, 1994, 109-143.).

Dopamin reseptörleri iki tip olup (D1 ve D2), D1 tipi reseptörler D1 ve D5 reseptör alttiplerini, D2 reseptörler ise D2, D3 ve D4 alttiplerini içerir. Bu reseptörler yedi transmembran domain içeren büyük bir reseptör ailesinin üyesi olup G proteinleri üzerinden intraselüler sinyal iletim sistemleri ile bağlantı kurarlar. Parkinson hastalığı, şizofreni, migren, ilaç bağımlılığı, mani, depresyon ve Gilles de la Tourette sendromu dopamin reseptörlerinin etkilendiği nöropsikiyatrik hastalıklardır. (Emilien G, Maloteaux JM, Geurts M, Hoogenberg K, Cragg S. Dopamine receptors--physiological understanding to therapeutic intervention potential. Pharmacol Ther 1999; 84:133-56).

Migren ve Dopamin ilişkisi:

Migren patofizyolojisinde 5-HT ve nöropeptitler üzerine odaklanılmasına rağmen dopaminerjik sistemler de bu bozuklukta henüz az bilinen bir rol oynuyor görünmektedir (Peroutka SJ. Dopamine and migraine. Neurology 1997; 49:650-656). İlk olarak 1977’de Sicuteri, migrende dopaminerjik hipersensitivite olduğunu ileri sürmiştür

Migrende dopaminerjik reseptörlerin aktivasyonunu destekleyen kanıtlar şu şekilde sıralanabilir.

- Migrende esneme, uyuklama, huzursuzluk ve hiperaktivite gibi haberci semptomların varlığı;

Esneme dopaminerjik aktivasyon ile ilişkilendirilmiş bir davranış olup ratlarda çok düşük dozlarda D2 reseptör agonistleri ile esneme ortaya çıkarılabilmektedir (Serra G, Collu M, Gessa GL. Yawning is elicited by D2 dopamine agonists but is blocked by the D1antagonist, SCH 23390. Psychopharmacol 1987; 91:330-333). Çok düşük dozlarda uygulanan dopamin agonisti apomorfinin, migrenlilerde kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek sayıda esneme ortaya çıkarması ilginç bir bulgudur (Blin O, Azulay J, Masson G, Aubrespey G, Serratrice G. Apomorphine-induced yawning in migraine patients: enhanced responsiveness. Clin Neuropharmacol 1991; 14:91-95). İnsanlar ve hayvanlarda yüksek dozda dopamin agonistleri hiperaktivite ve huzursuzluğa neden olmaktadır. (Serra G, Collu M, Gessa GL. Yawning is elicited by D2 dopamine agonists but is blocked by the D1antagonist, SCH 23390. Psychopharmacol 1987; 91:330-333).

- Migrende bulantı ve kusma;

Bulantı ve kusma, migrenin hem haberci dönemi hem de başağrısı döneminde sık gözlenen klinik özelliklerdir. Bu semptomlarda dopaminerjik agonistlerin çok faydalı olması, migren atağı gelişiminde dopamin reseptör uyarımın olduğunu göstermektedir. Etkin antiemetik dozajların D2 reseptör afinitesi ile korele olması migrene eşlik eden bulantı-kusma patogenezinde D2 reseptör aktivasyonunun rol oynadığını düşündürmektedir (Ison PJ, Peroutka SJ. Neurotransmitter receptor binding predicts antiemetic efficacy and side effects. Cancer Treat Rep 1986; 70:637-641.)

- Gastrokinetik değişiklikler;

Migrenlilerde yapılan radyolojik incelemeler, atak sırasında gastrik boşalımın geciktiğini ve dopamin antagonisti metoclopramid’in gastrik fonksiyon ve emilimi normale döndürdüğünü göstermiştir (Peroutka SJ. Dopamine and migraine. Neurology 1997; 49:650-656).

- Hipotansiyon;

Migrene hipotansiyon ve bazen senkop eşlik edebilmektedir (Bickerstaff ER, Birm MD. Impairment of consciousness in migraine. Lancet 1961; ii:1057-1059) . Migrenliler bir çok dopamin agonistine karşı aşırı kan basıncı yanıtları göstermektedir. Örnek olarak, normotansif bireylere verilen 2.5 mg bromokriptin kontrol grubunda hiç bir etki yapmazken migrenlilerde şiddetli bir hipotansiyona neden olmuştur (Fanciullaci M, Michelacci S, Curradi C, Sicuteri F. Hyperresponsiveness of migraine patients to the hypotensive action of bromocriptine. Hedache 1980; 20:99-102). Periferik dopamin antagonisti domperidon, bromokriptin ile indüklenen hipotansiyon ve kusmayı engellemektedir. Periferik dopamin reseptörlerinin anatomik lokalizasyonu, dopaminerjik stimulasyonun hipotansiyon oluşturma mekanizması hakkında ipuçları verebilir. Dopamin reseptörleri presinaptik noradrenerjik sempatik gangionlarda lokalizedir ve sempatik sinir terminallerinden olan salınımı inhibe ederler. Bu lokalizasyondaki dopamin reseptörlerinin aşırı duyarlılığının, norepinefrin salınımında aşırı bir inhibisyona ve bunun da migrene eşlik eden hipotansiyon ve senkopa yol açtığı ileri sürülmüştür (Peroutka SJ. Dopamine and migraine. Neurology 1997; 49:650-656).

- Transkranial doppler monitorizasyon ile migrenli ve kontrol bireylerde orta serebral arter kan akım hızı ölçülmüş ve düşük doz apomorfin uygulamasını takiben kontrollere göre migrenlilerde sistolik hız ve ortalama hızda anlamlı artış saptanmıştır. (Piccini P, Pavese N, Palombo C, Pittella G, Distante A, Boniccelli U. Transcranial doppler ultrasound in migraine and tension-type headache after apomorphine administration: double-blind crossover versus placebo study. Cephalalgia 1995; 15:399-403). Bu bulgular migrenlilerin dopaminerjik stimulasyona artmış duyarlılık gösterdikleri şeklinde yorumlanabilir. Dopamin reseptörleri migren patogenezinde rol aldığı düşünülen vasküler yataklarda (örneğin; serebral arterlerde) direkt olarak lokalize edilmiştir. Migrenin başağrısı komponentinde rol aldığı düşünülen nörojenik inflamasyonun meydana geldiği pial damarlarda da dopamin reseptörleri lokalize edilmiştir (Edvinsson L, McCulloch J, Sharkey J. Vasomotor responses of cerebral arterioles in situ to putative dopamine receptor agonists. Br J Pharmacol 1985; 85:403-410).

Migrende terapötik ajanlar olarak dopamin antagonistleri:

D2 tipi dopamin reseptörlerini bloke eden ilaçların migren atağındaki semptomların çoğunu akut olarak düzeltmesi migrenlilerde göreceli bir dopaminejik hiperaktivite bulunduğu hipotezini desteklemektedir. Bu ilaçlar migren atağına eşlik eden bulantı-kusma gibi semptomların tedavisi için antiemetik olarak kullanılmalarına rağmen etkileri bunun çok daha ötesinde olmakta ve başağrısı üzerine de faydalı olmaktadır. D2 reseptörleri üzerine farklı afiniteli haloperidol, prochlorperazine, domperidone, chlorpromazine, flunarizine ve metoclopramide gibi dopamin antagonistleri ile yapılan farklı çalışmalarda bu ilaçların migren atağını sonlandırmada %46-100 arasında değişen başarı sağladıkları saptanmıştır. (Peroutka SJ. Dopamine and migraine. Neurology 1997; 49:650-656). Bir kalsiyum kanal blokörü olarak geliştirilen ve hem akut hem de profilaktik migren tedavisinde etkili bulunan flunarizine önemli derecede dopamin antagonisti (D2 reseptörleri için orta derecede afiniteli) özelliği de göstermektedir (Ambrosio C, Stefanini F. Interaction of flunarizinewith dopamine D2 and D1 receptors. Eur J Pharmacol 1991; 197:221-223).

- Genetik veriler;

Peroutka ve ark.(1997) nın bir çalışmasında 250 kişilik akrabalık bulunmayan bir grupta D2 reseptörünü kodlayan gende Nocardia corallina-I (NcoI) polimorfizmi araştırılmış ve auralı migrene yatkınlığın D2 NcoI alleli ile modifiye edildiği saptanmıştır (Peroutka SJ, Wilhoit T, Jones K. Clinical susceptibility to migraine with aura is modified by dopamine D2 receptor (DRD2) NcoI alleles. Neurology 1997; 49:201-206). D2 NcoI A1 alleli varlığının aurasız migrenli ve migreni olmayan kontrol bireylere kıyasla auralı migrene yatkınlıkta anlamlı bir etkinliğe sahip olduğu bulunmuştur. D2 genindeki moleküler varyasyonlar dopaminerjik fonksiyon değişiklikleri ile birlikte olduğundan, bu veriler dopaminerjik nörotransmisyondaki değişikliklerin auralı migrene klinik yatkınlığı modüle edebildiğini düşündürmektedir.

Del Zompo ve ark.(1998) dopaminerjik semptomları belirgin olan aurasız migrenli bir grup ile dopamin D2 geni arasında pozitif bir ilişki göstermişler ve dopaminerjik hipersensitivite hipotezine moleküler destek sağlamada genetik yaklaşımların faydalı olabileceğini ileri sürmüşlerdir (Del Zompo M, Cherchi A, Palmas MA, Ponti M, Bocchetta A, Gessa GL, Piccardi MP. Association between dopamine receptor genes and migraine without aura in a Sardinian sample. Neurology 1998; 51:781-786).

Periferik kanda lenfositler üzerinde bulunan D3 ve D4 reseptörlerinin yoğunluğunun incelendiği bir çalışmada migrenlilerde her iki reseptörün yoğunluğunda kontrol bireylere göre artış olduğu gözlenmiş ve bu durumun dopaminerjik sistemin hipofonksiyonuna bağlı santral ve/veya periferik dopamin reseptör hipersensitivitesini yansıtabileceği ileri sürülmüştür (Barbanti P, Fabbrini G, Ricci A, Pascali MP, Bronzetti E, Amenta F, Lenzi GL, Cerbo R. Migraine patients show an increased density of dopamine D3 and D4 receptors on lymphocytes. Cephalalgia 2000; 20:15-9.)

Çok sayıdaki biyolojik, farmakolojik ve genetik veriler dopaminerjik nörotransmisyondaki aktivasyonun, migren patofizyolojisinde major bir rol oynadığına işaret etmektedir.