Parkinsonizm dört kardinal belirti ile karakterize klinik bir sendromdur:
(1) Bradikinezi (hareket edebilmekte yetersizlik ve yavaşlık),
(2) Musküler rijidite,
(3) İstirahat tremoru (genelde istemli hareketler sırasında hafifler),
(4) Yürüme bozuklukları ve düşmeye yol açacak şekilde postural denge bozuklukları.
Parkinsonizmin en yagın nedeni İdiopatik PH’dır. Bu ilk kez 1817 yılında James Parkinson tarafından “paralysis agitans” olarak tanımlanmıştır. En belirgin patolojik özelliği substansia nigrada pigmente dopaminerjik nöronların kaybı ve “Lewis body” olarak bilinen intrasellüler inklüzyonların görülmesidir. Lewis body nöron sitoplazmasındaki nörofilamentler ile diğer şekilsiz maddelerden oluşan eozinofilik cisimciklerdir. Bunların glikoproteinlerle, ubikuitinle ve -sinükleinle pozitif boyandıkları saptanmıştır. Dopaminerjik nöronların progresif kaybı normal yaşlanmanın bir belirtisidir; ne var ki, çoğu insan semptomatik PH gelişebilmesi için gerekli % 70-80’lik dopaminerjik nöron kaybına maruz kalmaz. Tedavi edilmeyen vakalarda, PH 5-10 yıllık bir sürede hastaların kendilerine bakamaz hale geldikleri rijid, akinetik bir durum gelişir. Ölüm sıklıkla pulmoner emboli ve aspirasyon pnömonisi gibi immobilite komplikasyonlarına bağlı olarak gelişir. Etkin farmakolojik tedavi PH prognozunu radikal olarak değiştirir. Tedavi açısından PH dışında parkinsonizme yol açabilecek diğer birçok bozukluğu tanımlamak da önemlidir. Bu nedenler arasında relatif olarak nadir nörodejeneratif bozukluklar, strok ve dopamin reseptör bloke edici ilaçlarla intoksikasyon yer almaktadır. Parkinsonizme yol açabilecek sık klinik kullanımı olan ilaçlar haloperidol ve thorazin gibi antipsikotikler ve proklorperazin ve metoklopramid gibi antiemetiklerdir. PH ve diğer parkinsonizm nedenlerinin ayırımı önemlidir, çünkü diğer nedenlerden kaynaklanan parkinsonizm tedavinin tüm formlarına dirençlidir.
Parkinson Hastalığı: Patofizyoloji
PH’da primer patoloji substansia nigrada nöron kaybıdır. Substansia nigra striatuma (caudat nükleus ve putamen) dopaminerjik innervasyon sağlar. PH fizyopatolojisine yönelik günümüzdeki anlayış 1950-1960’lı yıllarda striatal dopamin içeriğinin % 80’den fazla azaldığının gösterilmesine dayanır. Bu azalma substansia nigradaki nöronların kaybına paraleldir ve dopamin replasmanının fonksiyonu düzeltebileceği düşüncesini ortaya çıkarmıştır. Bu önemli gözlemler dopamin etkileri ve metabolizması ile dopamin eksikliğinin ne şekilde PH semptomlarına neden olduğunu anlamaya yöneltmiştir.
Dopamin Biyosentezi: Dopamin, dopaminerjik nöronların terminallerinde tirozin amino asitinden (aktif bir süreçle kan-beyin bariyerinden transport edilir) sentezlenen bir katekolamindir. Dopaminerjik nöronlar, beyinde, aralarında nigrostriatal, mezolimbik, mezokortikal ve tuberohipofizeal sistemlerin bulunduğu birçok bölgede yer alırlar. Dopamin etkisi 6 basamakta ortaya çıkar:
1. Tirozinle başlayan dopamin sentezi bir grup enzimatik reaksiyonu içerir. Bu reaksiyonlarda hız kısıtlayıcı basamak L-tirozinin L-dihidroksifenilalanine (L-DOPA) dönüşünün tirozin hidroksilazca katalizlendiği basamaktır. L-DOPA aromatik L-aminoasit dekarboksilaz enzimi tarafından hızla dopamine dönüştürülür.
2. Bir sonraki basamak dopaminerjik sinir terminallerinde dopaminin sinaptik veziküller içerisinde depolanmasıdır. Vezikül membranında yer alan ve ATP harcayarak protonları vezikül içine pompalayan bir taşıyıcı proteinin devam ettirdiği pH gradienti dopaminin veziküller içine girişini sağlar. Bu süreç rezerpin tarafından bloke edilir.
3. Nöron terminallerindeki presinaptik veziküllerden dopamin salınımı eksositoz yoluyla olur.
4. Daha sonra sinaptik alana salınan dopamin postsinaptik membran üzerinde yer alan dopamin reseptörlerine bağlanır. En az beş dopamin reseptör proteini mevcuttur. Bu beş tip reseptör proteini farmakolojik ve yapısal özelliklerine göre iki ana sınıfa ayırılabilir:
D1 ve D5 proteinleri uzun bir intrasellüler karboksi-terminal kuyruğa sahiptirler ve D1 sınıfını oluştururlar. Bu sınıf reseptörler adenilat siklazı aktive edip cAMP sentezini uyarır ve fosfatidil inositol hidrolizini artırır.
D2, D3, D4 proteinlerinin üçüncü ‘loop’u diğer sınıfa göre daha uzundur ve bu proteinler D2 sınıfı olarak tanımlanırlar. Bu reseptörler cAMP salınımını azaltır, K+ ve Ca+2 akışını düzenlerler.
Her iki sınıf reseptörler de etkilerini guanin-nükleotid-bağlayıcı proteinler (G-proteinler) aracılığıyla ortaya koymaktadır. Beş dopamin reseptör tipinin her biri beyinde farklı anatomik lokalizasyonlarda bulunur. D1 ve D2 proteinleri striatumda bol bulunur ve PH nedeni olması ve tedavisi açısından en önemli reseptörlerdir. D4 ve D5 proteinleri extrastriatal olarak geniş bir dağılım gösterirler. D3 proteini ise nükleus accumbens ve olfaktör tüberkülde bol bulunur.
5. Bu basamakta dopamin geri alımı gerçekleşir. Buradaki geri alım (re-uptake) presinaptik membranda bulunan yüksek afiniteli (ATP kullanan) bir taşıyıcı tarafından gerçekleştirilir. Bu işlev kokain tarafından inhibe edilebilir. Yeniden döngüye giren dopamin sinaptik veziküller içine tekrar alınabilir ve transmitter olarak kullanılır.
6. Dopaminin yıkımı ise, sinaptik aralıkta ya da geri alındıktan sonra presinaptik uç içerisinde gerçekleşir. Monoamin Oksidaz (MAO) ve Katekol-O-Metil Transferaz (COMT)’ın birbirini takip eden aktiviteleri ile dopamin önce 3,4-dihidroksifenil asetik asite (DOPAC) ve sonra 3-metoksi-4-hidroksifenil asetik asite (HVA) dönüşür. İnsan vücudunda, HVA dopamin metabolizmasının primer ürünüdür. BOS’daki HVA düzeyi beyindeki dopamin metabolizmasını izlemek için kullanılabilir; bu durum, şizofreni konusunda yapılan araştırmalarda önem arz eder. MAO enziminin iki izoenzimi mevcuttur: MAO-A ve MAO-B. Her iki izoenzim periferde mevcuttur ve intestinal orijinli monoaminlerin inaktivasyonunu sağlarlar. MAO-B striatumdaki major formdur ve striatumda dopaminin oksidatif metabolizmasının esas sorumlusudur. MAO-B presinaptik uçtaki mitokondrilerin dış membranında ve sinaptik aralıkta bulunur. Selegiline MAO-B’yi inhibe ederken klorgilin MAO-A’nın özgül inhibitörüdür.
Parkinsonizmin Nöral Mekanizması: Bazal ganglionlar serebral korteksten spinal kordun motor nöronlarına bilgi akışını düzenleyen yan anatomik yapılardır. Striatumdan iletim akışı direk ve indirek yollar olmak üzere iki farklı rota ile olmaktadır. Direk yolda striatumdan çıkan uyarılar substansia nigra pars retikülata (SNpr) ve medial globus pallidus (MGP) üzerinden ventroanterior ve ventrolateral talamusa (VA/VL) iletilir. Bu bölge kortekse eksitatör etkilidir. Buradaki nörotransmitter gama amino bütirik asit (GABA)’tir. Yani direk yoldaki net etki talamustan kortekse eksitatör akışın artışıdır. İndirek yoldaki nöronlar ise lateral globus pallidusa (LGP), buradan da subtalamik nükleusa (STN) iletim sağlar. STN’dan SNpr ve MGP’a bağlantı vardır. İndirek yolda GABA ve glutamin nörotransmitter olarak kullanılır. İndirek yoldaki sinir iletiminin net etkisi talamustan kortekse eksitatör akışın azalmasıdır. Direk yolu oluşturan nöronlar esas olarak eksitatör D1 dopamin reseptör proteini eksprese ederlerken, indirek yolu oluşturan nöronlar inhibitör D2 tipi reseptörleri eksprese etmektedirler. Buna göre, striatumdan salınan dopamin direk yol aktivitesini artırıp indirek yol aktivitesini azaltma eğilimindedir. Dopamin eksikliğinde ise tersi söz konusudur.
Sonuç olarak, yukarıda bahsedilen nedenlere bağlı dejeneratif olaylar dopamin sentezinde azalmaya neden olmaktadır. Asetilkolin (Ach) seviyelerinde bu düzeyde etkilenme olmamakta ve nigrostriatal sistemdeki hücrelerde asetilkolin/dopamin oranı artmaktadır. Yukarıda bahsedilen mekanizmaların da katkısı ile parkinsonizm bulguları ortaya çıkmaktadır.
Tedavi
PH tedavisindeki başlıca yaklaşımlar şunlardır:
1.Levodopa: Dopaminin metabolik prekürsörüdür. PH tedavisinde en etkili tek ajandır. Oral alımında ince bağırsaklardan aromatik aminoasitler için aktif bir transport sistemi ile hızla absorbe olur. Kan-beyin bariyerini aromatik aminoasitlere özgü bir transporter ile geçerek merkezi sinir sistemine giren levodopa presinaptik dopaminerjik nöronlarda dekarboksilasyonla dopamine dönüşür. Tedavide, levodopaya periferal etkili aromatik L-aminoasit dekarboksilaz enzimini inhibe etmek için, benserazid ve karbidopa eklenmektedir. Levodopa tedavisi PH belirti ve bulguları üzerine dramatik olarak etki gösterir. Uzun süreli kullanımda ise motor aktivite üzerine düzeltici etkisi kaybolur.
2.Dopamin reseptör agonistleri: Bromokriptin, pergolide, ropirinole, pramipexole.
3.COMT inhibitörleri: Tolcapone, entacapone.
4.MAO-B inhibitörü: Selegiline.
5.Muskarinik Ach Reseptör Antagonistleri: Triheksilfenidin, difenhidramin HCl.
6.Amantadine, Memantadine (NMDA glutamat reseptörleri üzerine etki ile?)
