AH, tedavisi olmayan nörodejeneratif bir hastalık olup kognitif (bilinç ile ilgili) işlevlerde ilerleyici bozukluk söz konusudur. Bu bozulmaya genellikle duygulanım ve davranış bozuklukları eşlik eder. Hastalık, bireyin aktivitelerini büyük ölçüde bozan organik bir nedene bağlı olarak kavrama işlevinde giderek artan bozulma şeklinde tanımlanan “demans (bunama)”ın en sık rastlanan nedenidir. AH’nın mutad görülme yaşı 65 yaş üzeri ise de 40’lı yaşlarda da ortaya çıkabilir. Bundan sonraki yaşam süresi 2-20 yıldır. Ölüm sıklıkla immobilite komplikasyonları (pulmoner emboli, pnömoni) nedeniyle olur. Hastalığın başlangıcında yalnızca yakın hafızada, ilerledikçe buna ilaveten uzak hafızada bozulma ortaya çıkar. Hastalık ileri evrelere ulaşana kadar uyanıklık, uyarılabilirlik ve motor kuvvette bozulma olmaz. AH genellikle aralıksız ilerlemekte ve son evredeki olgular bilinçlerini tümüyle yitirmektedirler. Tanı hastanın dikkatli klinik değerlendirilmesi ve benzer başka hastalıkların ayırıcı tanısını sağlayacak uygun laboratuvar testleri ile konulur. Günümüzde, direkt antemortem doğrulayıcı bir test mevcut değildir.
Patofizyoloji: AH, kortikal ve subkortikal nöronların kaybı ve serebral kortekste belirgin atrofi ile karakterizedir. Hastalıkta oluşan hücre ölümünden apoptosis sorumlu olabilir.
Mikroskopik düzeydeki temel bulgu senil plaklardır. Bu senil plaklar nörofibriler yumakları (mikrotübül ile ilişkili protein olan “tau”nun hiperfosforile şeklinden oluşan eşleşmiş sarmal filamentler) içerecek biçimde -amiloid proteininin oluşturduğu sferik birikimlerdir. Küçük miktarlarda senil plaklar ve nörofibriler yumaklar entellektüel olarak normal bireylerde de saptanabilirlerse de AH’da çok fazla miktarlarda bulunurlar. Yumakların çokluğu kognitif bozulma ile kabaca orantılıdır. İlerlemiş AH’da senil plaklar ve nörofibriler yumaklar çok sayıdadır. En fazla hippokampus ve korteksin ilişkili bölümlerinde bulunurken, visüel ve motor korteks gibi bölgeler nispeten korunmuştur. Bu durum hafızanın ve soyut düşünmenin bozulması ile görme ve hareket işlevlerinin korunmasını açıklamaktadır.
AH’da ortaya çıkan patolojik etkilere yol açacak biçimde belli kortikal nöronların selektif hasarlanmasının altında yatan neden tam olarak bilinmemektedir. Özellikle senil plakların ana yapı taşı olan -amiloid proteini üzerine yoğunlaşılmıştır. Amiloid terimi ile birçok farklı hastalıkta bulunan çok çeşitli hücre dışı protein birikimleri grubu nitelenir. Amiloid proteinleri, iyot ile genellikle nişasta gibi mavi boyandıkları için kendilerine bu isim verilmiştir. Amiloid şelale teorisi AH’da beyindeki patolojik değişikliklerin nedeninin -amiloid proteini birikimi olduğunu, nörofibriler yumaklar ve damar değişiklikleri gibi diğer bulguların ikincil olarak ortaya çıktığını savunmaktadır. -amiloid, Amiloid Prekürsör Protein (APP) adı verilen bir öncü proteinden oluşur; bu proteinin geni 21. kromozomda, Down sendromunda etkilenen bölgeye yakın yerleşim gösterir. 50 yaşına kadar hayatta kalabilen Down sendromlu kişiler sıklıkla AH’na yakalanırlar.
APP, 700’den fazla amino asitten oluşan bir transmembran proteinidir. AH’lı kişilerde olduğu kadar sağlıklı bireylerin beyinlerinde de bu protein yaygın olarak bulunur. APP’den -amiloid üretimi, yeni izole edilen bir enzim olan BACE (-bölgesi APP-bölücü enzim) tarafından APP’in anormal proteolitik yıkımı yoluyla olmaktadır. Ortaya çıkan -amiloid 39-42 amino asit uzunluktadır. Amiloid şelale teorisine göre -amiloid doğrudan veya dolaylı olarak nörotoksik etkilidir. -amiloide maruz kalan nöronların hücre içi Ca+2 yoğunluğu artar. Ca+2 düzeyleri, tau proteininin fosforillenmesine katılan da dahil olmak üzere bazı protein kinazların aktivitelerini düzenler. Yani, hücre içi Ca+2 artışı, tau’nun aşırı fosforillenmesine ve nörofibriler yumaklardaki eşleşmiş sarmal filamentlerin oluşumuna yol açar.
Bazı AH olgularında ailevi bir zemin bulunmaktadır. Hastalığın oluşumuna katılan genlerde, normal kişilerde bulunmayan mutasyonlar görülmektedir. 21. kromozomda APP’i kodlayan gende ortaya çıkan mutasyonlar olguların ancak çok küçük bir bölümünde olaya karışmaktadır. Belli bazı AH olgularında, tutulan iki gen daha izole edilmiştir: PS1 ve PS2. Bu genlerin kodladığı “presenilinler” adı verilen proteinler APP’in taşınması veya işlenmesine karışıyor olabilir.
19. kromozom üzerinde yer alan ve Apolipoprotein E4’ü kodlayan APOE4 geninin, geç başlayan AH için bir yatkınlık geni olduğunun bulunması ilginç bir bulgudur. Bu gen, hastalığın başlamasını 20 yıl kadar geciktirir. Yapılan araştırmalar, Apolipoprotein E3 ve E2’nin uygun koşullar altında mikrotübül ile ilişkili başlıca protein olan tau ile karıştırılması durumunda presipitat oluştururken Apolipoprotein E4’ün buna yol açmadığını göstermiştir. Apolipoprotein E4’ün tau’ya bağlanması, diğer izoformların bağlanmasına oranla net bir biçimde çok daha gevşektir. Yani, ortamda bulunan izoformun Apolipoprotein E4 olması durumunda, tau proteininin diğer tau molekülü ile eşleşmede serbest kalacağı, bunun da nörofibriler yumakların öncüsü olan eşleşmiş sarmal filamentlerin oluşumuna yol açacağı ileri sürülmüştür.
AH etiyopatogenezine ilişkin başka kuramlar da mevcuttur. Örneğin, olayın bir yavaş virüs enfeksiyonuna bağlı olduğu ileri sürülmüşse de bugüne kadar böyle bir virüs izole edilmemiştir. AH bulunan kişilerden alınan plaklarda sıklıkla yüksek miktarlarda alüminyum saptanmasına bağlı olarak, fazla miktarda alüminyum alınmasının AH’na yol açabileceği öne sürülmüştür. AH’dan ölen kişilerin beyinlerinde kolinasetil transferaz ve asetilkolin düzeyinde, sıklıkla, belirgin bir azalma bulunur. Genellikle diğer nörotransmitterlerin düzeyleri de azalmıştır. Ancak bu değişiklikler, AH’ın başlatan birincil nedenler olmayıp hücre hasarına ikincil değişikliklerdir.
AH’nın oluşumuna katılan mekanizmalar hakkında yürütülen araştırmaların, gelişmiş tanı testleri ile etkin bir tedavinin geliştirilmesine yol açması umut edilmektedir. Günümüzde kesin tanı karakteristik plakların saptanması ile otopsi sonucu konulabilmektedir.
