HH otozomal dominant geçişli bir bozukluktur. Hayatın orta yaşlarında başlayıp dereceli olarak ilerleyen motor inkoordinasyon ve kognitif kayıpla karakterizedir. Hastalık genellikle 35-45 yaş arasında başlar ve hiç durmaksızın ilerler. Başladıktan sonra ortalama yaşam süresi 15 yıldır. Sonuç mutlak ölümdür ve ölüm sebebi genellikle immobiliteye bağlı olarak gelişen komplikasyonlardır. Hastalık başlangıcı sinsidir. Ekstremite, gövde, yüz ve boyunda kısa istemsiz hareketler (korea) veya kişilik değişiklikleri ya da her ikisi birlikte ilk görülen semptomlardır. Hafif motor inkoordinasyon ve hızlı göz hareketlerinde bozulma erken belirtilerdir. 20 yaşından önce başlayan vakalarda koreadan ziyade bradikinezi ve distoni daha baskındır. Hastalık ilerledikçe, istemsiz hareketler çok daha ciddi bir hal alır, disfaji ve disartri gelişir. Denge kaybı ortaya çıkar. Kognitif bozukluklar mental işlevlerde yavaşlama ve kompleks görevleri organize etmede güçlük şeklinde kendini gösterir. Hafıza kaybı söz konusudur; fakat aile ve arkadaşlara ilişkin hafıza genelde korunur. Böyle kişilerde irritabilite, anksiyete ve depresyon izlenir. Daha az sıklıkla paranoya ve delüzyonel durumlar ortaya çıkabilir.
Patoloji ve Patofizyoloji
HH’da esas olarak korpus striatumda (kaudat nükleus ve putamen) bulunan nöronların kaybı karakteristiktir. Beynin diğer bölgelerindeki nöronlar daha az miktarda hasar görmektedirler. Hastalıkta etkilenen bölgelerde birçok nöron ölüp bunların yerini glia hücreleri alır (gliosis). Hücre ölümü bazı nöron alt tiplerini diğerlerinden daha fazla etkiler. Ara nöronlar (internöronlar) genellikle tutulmazlar. Bazı nörotransmitterlerin (GABA, Ach), bunların sentezlerinde yer alan bazı enzimlerin (glutamik asit dekarboksilaz ve kolinasetil transferaz), bazı maddelerin (Substance P, kolesistokinin, metenkefalin) ve bazı reseptörlerin (dopamin, Ach, seratonin) düzeylerinde azalma izlenir. Dopamin, noradrenalin, nörotensin ve somatostatin düzeyleri de artar. Ancak bu değişiklikler, kalıtımsal lezyonlar sonucunda meydana gelen hücre hasarı ve ölümüne sekonderdir.
HH’da ortaya çıkan patolojik değişikliklere bağlı olarak, striatumdan kortekse uzanan iletim sistemlerinden indirek yolun etkilenmesiyle neokortekse eksitatör uyarımlar artmakta ve koreiform hareketler görülmektedir.
Genetik
Hastalık otozomal dominant biçimde tam bir penetrasyonla geçiş göstermektedir. Hasta ebeveynlerin çocuklarının % 50’si risk altındadır.
1993 yılında 4. kromozomun telomere yakın bir bölgesinde HH’dan sorumlu genin yerleşim gösterdiği belirlenmiştir. Bu gen IT15 olarak bilinmektedir. İşlevi bilinmeyen ve molekül ağırlığı yaklaşık olarak 348 kDa olan bir proteini (huntingtin) kodlar. Bu proteinin normal gelişim için vazgeçilmez olduğu, üstelik olasılıkla beynin belirli bölgelerinde önemli işlevlerinin bulunduğu düşünülmektedir. Mutant bir biçimde bulunduğunda, hastalıktaki nöropatolojiye neden olmaktadır. Gendeki mutasyon, trinükleotid yinelenme genişlemesine (trinucleotide repeat expanding) örnek oluşturur. Normal bireylerin genlerinde 10-30 CAG trinükleotid (glutamini kodlar) tekrarı mevcuttur; HH bulunan bireylerde ise 38-120 CAG tekrarı bulunur. Bu trinükleotid tekrarlarının uzunluğundaki artış ile hastalığın daha erken başlaması ve daha şiddetli olması arasında görünür bir korelasyon bulunmaktadır. Henüz kanıtlanmamış olmasına karşın, HH mutasyonunun metabolik ve eksitotoksik mekanizmalarla ilişkili olarak selektif nöron hasarına neden olabileceği, poliglutamin uzantısının olasılıkla diğer proteinlere çapraz bağlanmada etkin olabileceği düşünülmektedir. Gerçekten de HH’da yapılan MRI çalışmalarında, in vivo olarak enerji metabolizması değişikliklerine ilişkin kanıtlar bulunmuştur. Ayrıca mitokondrial solunum zincirindeki Kompleks II’nin antagonistlerinin de HH benzeri tabloya yol açtığı bilinmektedir.
HH’da nöron ölümünde üç faktör etkili olabilir
1.Apoptosis (Programlı Hücre Ölümü): Huntingtin proteini apoptosiste işlev gören kaspazlardan (sistein proteazlar) birisi tarafından parçalanır.poliglutamin kuyruk ne kadar uzun olur ise parçalanma hızı da o kadar artar. Bu nedenle, HH’nın uygunsuz apoptosise bağlı olabileceği iddia edilmektedir.
2.Proteinlerin hücre içine agregasyonu: Huntingtin proteininde poliglutamin genişlemesi ile, normal hücre yapı ve fonksiyonunu bozacak şekilde hücre içi büyük protein kümeleşmesi olabilir. Bu kümeleşmeler bir transglutaminazın etkisi ile kovalent olarak meydana gelebilir. Huntingtinin glikolizde yer alan gliseraldehit-3-fosfat dehidrojenaz ile etkileştiği bulunmuştur. Bu durum glikoliz ile enerji üretimini ve beyin metabolizmasını olumsuz etkileyebilir. Ayrıca, oluşan protein kümeleri apoptosise neden olan uyaranlara yol açarak belirli sinir hücrelerinin ölüme duyarlı hale gelmesine neden olabilir.
3.Eksitotoksisite: Glutamat ve aspartat beyindeki uyarıcı amino asitlerdir; beyindeki uyarıcı nöral iletinin yaklaşık % 75’inden glutamat sorumludur. Glutamat beş tip reseptör üzerinden etki göstermektedir. Bu beş tip reseptörden NMDA (N-metil-D-aspartat) tip reseptörlerin glutamat ve diğer agonistlerce uyarımı katyon kanalı yapısındaki bu reseptörün açılarak hücre içine Ca+2 ve bununla birlikte Na+ iyonlarının girmesine neden olur. Plazma membranlarının depolarize olması sonucu nöronlardan aşırı glutamat salınımı gibi bir nedenle NMDA reseptörleri devamlı olarak uyarılırsa yüksek konsantrasyonlara ulaşan hücre içi Ca+2 toksik etki ile hücre ölümüne neden olabilir. Ayrıca, beraber hücre içine giren Na+ hücrelerde osmotik ödem ve harabiyete yol açabilir. HH’da, NMDA reseptörlerinin eksitotoksin uyarımı ile hücre harabiyeti ve ölümü ortaya çıkabilir.
