Retina üzerine düşen ışığın bir elektriksel potansiyel değişikliğine yol açtığını ilk kez 1865 yılında Holmgren göstermiş ve 1877 yılında Dewar ilk olarak insanlarda ışık ile uyarılan bir elektriksel yanıt olan elektroretinografiyi (ERG) kaydetmiştir. Riggs, 1941 yılında insanda kullanılan ilk kontakt lens elektrodu geliştirmiştir (Reichel E. Ancillary Testing: Electrophysiology. In:Yanoff M, Duker JS (eds), Ophthalmology. Mosby, London, 1999, 8.10.1-2). Günümüzde klinik tanı amaçlı iki tip ERG kullanılmaktadır. Tam alan flaş ERG ve patern ERG. Her iki yöntem ile elde edilen yanıtların kaynaklandığı anatomik yapılar farklı olup bunlar tabloda açık bir biçimde görülmektedir
Tam alan flaş ERG diffüz retinal hastalıkların, patern ERG ise makula hastalıklarının değerlendirilmesinde çok yararlıdır. (Celesia GG. Visuel evoked responses. In:Owen JH, Davis H (eds). Evoked Potential Testing:Clinical Applications, Grune & Stratton, Orlando, 1985, 1-54).
Tam alan flaş elektroretinografi:
Tam alan flaş ERG retinadaki tüm hücrelerden köken alan kitlesel bir yanıtı ölçer. Karanlığa adapte gözden orta şiddette beyaz flaş ile elde edilen normal insan ERG’si “a” dalgası denilen bir kornea negatif defleksiyon ve bunu takip eden “b” dalgası denilen bir kornea pozitif defleksiyon içerir. Buradaki “a” dalgasının fotoreseptör fonksiyonunu yansıttığı ve “b” dalgasının retinanın iç nükleer tabakasındaki aktiviteyi yansıtan Müller hücreleri ve bipolar hücreler tarafından oluşturulduğu bilinmektedir. Gerçekte, kaydedilen “b” dalgası fotoreseptör ve daha proksimal retinal fonksiyonun bir toplamıdır, çünkü fotoreseptör komponent “b” dalgasının başlangıcından sonra da devam eder. Osilatör potansiyeller denilen birkaç dalgacık normalde “b” dalgasının çıkan kısmı üzerine süperempoze şekilde görülebilir. Bu dalgacıklar amakrin hücrelerden gelen feedback ile oluşan bipolar hücre yanıtlarını yansıtır (Sandberg MA. Objective assessment of retinal function. In: Albert DM, Jacobiec FA, Azar DT, Gragoudas ES eds. Principles and Practice of Ophthalmology, 2nd ed. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 2000,1689-1713).
Tam alan flaş ERG kayıtlaması için en uygun ve güvenilir elektrotlar kontakt lens elektrotlardır. Diğer bir elektrot tipi olan gold-foil elektrotlar ile elde edilen yanıtlar daha düşük amplitüdlü olup dışarıdan artefakt almaya daha açıktır (Celesia GG. Visual evoked responses. In:Owen JH, Davis H (eds). Evoked Potential Testing:Clinical Applications, Grune & Stratton, Orlando, 1985, 1-54).
Tam alan flaş ERG kayıtlamasında flaş şiddeti (rod fonksiyonu için) ve flaş dalga boyu (renk, koni fonksiyonu için) ayarlanarak rod ve koniler tarafından katkıda bulunulan yanıt bileşenleri ayırt edilebilir. Örnek olarak; karanlığa adapte durumda loş mavi ışık ile elde edilen ERG yanıtına büyük oranda rodlar katkıda bulunurken, 30 Hz. beyaz flicker ile elde edilen ERG büyük oranda konilerden köken alır. Karanlığa adapte durumda beyaz flaş ile elde edilen ERG yanıtındaki “a” dalgası hem koniler hem de rodlardan kaynaklanırken, “b” dalgası daha çok rodlardan kaynaklanır (Celesia GG. Visual evoked responses. In:Owen JH, Davis H (eds). Evoked Potential Testing:Clinical Applications, Grune & Stratton, Orlando, 1985, 1-54).
Tam alan flaş ERG kayıtlaması için test edilecek göz veya gözlerde maksimum pupil dilatasyonu sağlanmalı ve stabil bir fizyolojik durum ile maksimum skotopik yanıtları elde edebilmek için en az 20 dakikalık karanlık adaptasyonu yapılmalıdır. ERG kayıt elektrotları bu periyodun sonunda loş bir kırmızı ışık altında yerleştirilebilir. Retinal aydınlanmanın (illuminasyon) uniform olması için tam alan stimulasyonunda Ganzfeld kafesi (dome) önerilir, ancak bunun yokluğunda hastanın gözlerini sabit tutarak bir fiksasyon noktasına baktırılması faydalı olur (International Standardization Committee. Standard for clinical electroretinography.Arch Ophthalmol, 1989; 107:816-819).
Tam alan ERG amplitüdü yaş, cinsiyet, refraksiyon, oküler pigmentasyon ve gün içindeki kayıt zamanına göre değişkenlik gösterebilir. Yaş arttıkça a ve b dalgaları ile osilatör potansiyellerin amplitüdü azalır, b dalgası implicit zamanı uzar. Uveal pigmentasyon artışı ile de amplitüdlerde düşme gözlenir, ancak implicit zamanı etkilenmez. ERG b dalgası amplitüdü hiperopik gözlerde, myopik gözlerden daha yüksektir ve bayanlarda erkeklerden hafifçe daha yüksektir (Sandberg MA.. Objective assessment of retinal function. In: Albert DM, Jacobiec FA, Azar DT, Gragoudas ES eds. Principles and Practice of Ophthalmology, 2nd ed. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 2000,1689-1713).
Seçilen ERG sinyallerinde hem amplitüd hem de implicit zamanı ölçülmelidir. Pratik olarak a ve b dalgalarının amplitüdü ve b dalgasının implicit zamanı ölçülür. Osilatör potansiyeller için implicit zamanları ve çok stabil olmamasına rağmen amplitüd ölçümleri yapılmalıdır (şekil).
ERG ile retinal dopaminerjik sistemin değerlendirilmesi:
Çoğu vertebralı türünde retinadaki dopaminerjik nöronlar amakrin ve/veya interpleksiform hücrelerdir ve bu nöronlar rod yolağındaki nöronlar üzerinde sinapslar yaparlar (Pourcho RG. Dopaminergic amacrine cells in the cat retina. Brain Res, 1982; 252:.835-845). Bu bilgiye dayanılarak retinal dopaminerjik sistemin rod yolağındaki aktiviteyi modüle ettiği düşünülmüştür (Jensen RJ, Daw NW. Towards an understanding of the role of dopamine in the mammalian retina. Vision Res, 1983; 23:1293-1298), (Thier F, Alder V. Action of iontophoretically applied dopamine on cat retinal ganglion cells. Brain Res, 1984; 292:109-121) .
İnsanlarda ERG b dalgası amplitüdünün santral ve retinal dopaminerjik aktivitenin incelenmesinde yararlı olduğu ileri sürülmüştür (Filip V, Balik J. Possible indications of dopaminergic blockade in man by electroretinography. Int Pharmacopsychiatry, 1978; 13:151-154), (Fornaro P, Castrogiovanni P, Perossini M et al. Electroretinography (ERG) as a tool of investigation in human psychopharmacology: electroretinographic changes induced by a combination of carbi-dopa and levo-dopa. Acta Neurol (Napoli), 1980; 35:293-299). ERG b dalgası amplitüdü dopaminin temel nörotransmitter olduğu retinanın iç nükleer tabakasının aktivitesini yansıtır (Niemeyer G. The function of retina in the perfused eye. Doc Ophthalmol, 1975; 39:53-57). Retinanın ışık ile stimüle edilmesi dopaminerjik hücrelerde dopamin sentezi ve salınımını aktive eder ve bunun sonucunda potasyum iyonları salınır. Retinada ekstraselüler potasyum artışı Müller hücrelerinin depolarizasyonuna neden olur ve oluşan transretinal akım ile bir membran potansiyel farkı meydana gelir. Bu olay zinciri ERG b dalgası içinde temsil edilir. Kısaca, ışık ile indüklenen dopaminerjik nöron aktivasyonunun elektrofizyolojik sonucu ERG de b dalgası şeklinde görülür. Dopamin salınımı sonrası ganglion ve bipolar hücre düzeyinde eksitasyon fenomeninin zayıflatılması ve inhibitör fenomenlerin güçlendirilmesi gerçekleşir. Ayrıca dopamin, spasyal görme ile ilgili horizontal hücrelerde bulunan spesifik D1 reseptörleri ve visüel metabolik kontrol ile ilgili fotoreseptörler üzerinde bulunan D2 reseptörleri ile etkileşir (Perossini M, Fornaro P. Electroretinographic effects induced in humans by pschopharmacologic agents. Doc Ophthalmol, 1990; 75:1-6)
Dopaminerjik nörotransmisyonda deneysel olarak oluşturulan değişiklikler ERG b dalgası implicit zamanı üzerine de değişik etkiler göstermiştir. Örnek olarak dopaminerjik nöronlarda dejenerasyona yolaçan 6-hydroxydopamin’in tavşanlarda intravitreal injeksiyonu implicit zamanını artırırken (Oliver P, Jolicoeur FB, Lafond G, Drumheller A, Brunette JR. Effects of retinal dopamine depletion on the rabbit electroretinogram Doc Ophthalmol, 1987; 66:359-371), yine dopaminerjik nöronlarda harabiyet oluşturan N-methyl 4-phenyl tetrahydropyridine (MPTP) implicit zamanını etkilememiştir (Wong C, Ishibashi T, Tucker G, Hamasaki D. Responses of the pigmented rabbit retina to NMPTP, a chemical inducer of parkinsonism. Exp Eye Res, 1985; 40:509-519). Dopamin prekürsörü levodopa uygulaması bir çalışmada b dalgası amplitüdünü artırırken (Perossini M, Fornaro P. Electroretinographic effects induced in humans by psychopharmacologic agents. Doc Ophthalmol, 1990; 75:1-6), diğer bir çalışmada anlamlı bir değişiklik oluşturmamıştır (Bartel P, Blom M, Robinson E, van der Meyden C, de Sommers K, Becker P. The effects of levodopa end haloperidol on flash and pattern ERGs and VEPs in normal humans. Doc Ophthalmol, 1990; 76:55-64). Parkinson hastalığı olan bireylerde azalmış (Ellis CJK, Allen TGJ, Marsden CD, Ikeda H. Electroretinographic abnormalities in idiopathic Parkinson’s disease and the effect of levodopa administration. Clin Vision Sci, 1987; 1:347-355), (Gottlob I, Schneider E, Heider W, Skrandies W. Alteration of visual evoked potentials and electroretinograms in Parkinson’s disease. Electrophysiol Clin Neurophysiol, 1987; 66:349-357) veya normal (Iudice A, Virgili P, Muratorio A. The electroretinogram in Parkinson’s disease. Res Commun Psychol Psychiatry Behav, 1980; 5:283-289) ERG b dalgası amplitüdleri saptanmış ve ERG osilatör potansiyel amplitüdlerinin normal olduğu (Kupersmith MJ, Shakin E, Siegel IM, Lieberman A. Visual system abnormalities in patients with parkinson’s disease. Arch Neurol, 1982; 39:284-286) bildirilmiştir.
Dopamin blokerleri (verilen ilaca bağlı olarak) ERG b dalgası amplitüdü üzerine değişik etkiler göstermektedir. Örnek olarak, nonspesifik dopamin antagonisti haloperidol, b dalgası amplitüdünü azaltırken (26,27,28), chlorpromazine artırmaktadır (26,29). Holopigian K ve ark (1994) insanlarda flaş ERG üzerine dopaminerjik reseptör blokörlerinin etkilerini incelemiş ve hem D1 hem D2 reseptör afiniteli dopamin reseptör blokörlerinin (chlorpromazine ve fluphenazine) ERG b dalgası ve birinci osilatör potansiyel amplitüdünü azalttığını, ancak göreceli olarak D2 reseptör blokörü olan metoclopromidin ise anlamlı bir ERG değişikliği oluşturmadığını göstermişlerdir (Holopigian K, Clewner L, Seiple W, Kupersmith MJ. The effects of dopamine blockade on the human flash electroretinogram. Doc Ophthalmol, 1994; 86:1-10). Bu çalışmada saptanan birinci osilatör potansiyel amplitüdündeki azalma, erken osilatör potansiyellerin dopaminerjik nörotransmisyondaki değişikliklere, geç osilatör potansiyellerden daha selektif şekilde yanıt verdiğini gösteren çalışmalarla uyumludur (Wachtmeister L,Dowling JE.The oscillatory potentials of the mudpuppy retina. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1978; 17:1178-1188), (Wachtmeister L. Further studies of the chemical sensitivity of the oscillatory potentials of the electroretinogram (ERG) II: Glutamate-aspartate and dopamine antagonists. Acta Ophthalmol, 1981; 59:247-258). Erken OP’ler daha çok sağlam rod fonksiyonuna, geç OP’ler ise sağlam koni sistemine bağımlıdır. Bu nedenle OP’ler retinadaki nöronal adaptif mekanizmaların iyi bir göstergesidir. (Wachtmeister L. Oscillatory potentials in the retina: what do they reveal. Prog Retin Eye Res, 1998; 17:485-521)
Literatürü gözden geçirdiğimizde migrenlilerde ERG ile yapılan iki çalışma bulunmaktadır (30,31) ancak iki çalışmada da dopaminerjik hipersensitivite kavramı göz önüne alınmamıştır. Bu çalışmalarda sadece retina ganglion hücreleri hakkında bilgi verebilecek ve retinal dopaminerjik sistemin değerlendirilmesi için uygun olmayan patern ERG yöntemi kullanılmıştır. Her iki çalışmada da amplitüd ve latans değerleri yönünden normal bireylere göre bir farklılık saptanmamıştır. Bartel ve ark (1990) antidopaminerjik haloperidol uygulamasının flaş ERG b dalgasında değişiklik (implicit zamanı uzaması) olutururken, patern ERG parametrelerinde herhangi değişiklik oluşturmadığını göstermiş ve retinal dopaminerjik sistem değişikliklerini ortaya koymada flaş ERG’nin güvenilir bir yöntem olduğu sonucuna varmışlardır. (32)
Bu çalışmada, dopaminerjik hücrelerden zengin retinayı flaş ERG yöntemi ile değerlendirmeyi ve migrenli hastalarda kontrol bireylere göre flaş ERG parametrelerinde (özellikle b dalgası ve OP’ler) saptanabilecek değişiklikleri migren patogenezinde ileri sürülen dopaminerjik hipersensitivite ile ilişkilendirmeyi amaçladık.
