Sjögren sendromu (SS), tükrük ve göz yaşı bezlerinde lenfositik infiltrasyon sonucu oluşan göz (keratokonjonktivitis sikka) ve ağız kuruluğu (kserostomi) ile karakterize otoimmun bir ekzokrinopatidir (9,15,31). Tablonun tek başına olduğu durumlarda primer Sjögren sendromundan (PSS) söz edilir. Eğer bir başka otoimmun konnektif doku hastalığı (romatoid artrit, sistemik lupus eritamatozis) ile birlikte olursa sekonder Sjögren sendromu olarak isimlendirilir (18).
Tükrük ve göz yaşı bezleri, T hücre aracılıklı kronik inflamasyonun temel hedef organlarıdır. Hastalık sürecine katılan diğer ekzokrin bezler ise, pankreas, ter bezleri, barsak, bronşlar ve vajinanın mukus salgılayan bezleridir (15). Lenfoproliferatif özellikte olan bu sendrom sadece glandular (non-sistemik) değil, aynı zamanda ekstraglandular (sistemik) tutulumlar da gösterir. Hastalığın sistemik tutulum sürecinde lenfositik infiltrasyon sonucu pek çok organda lezyonlar gelişir (1,2,20). Olguların yaklaşık %5 inde malign lenfoma geliştiği bildirilmiştir (20). Etiyolojide immun patoloji yanı sıra, genetik ve virus gibi çevresel faktörler rol oynamaktadır (31).
SS tüm dünyada görülebilen bir sendromdur. Sıklıkla kadınlarda oluşur. K/E oranı 9/1 olarak verilmektedir. Erkekler daha çok ekstraglandular komplikasyonlar geliştirirken, otoantikorlar (SSA/Anti-Ro, SSB/Anti-La) yönünden seronegatif olma eğilimindedir. Geleneksel olarak orta-ileri yaş kadınların bir hastalığı olarak düşünülmesine rağmen, genç erişkinleri, adolesanları ve hatta çocukları da tuttuğu görülmektedir. SS, 50-70 yaş arası erişkin populasyonun %2-3 ünde saptanan yaygın olarak görülen bir konnektif doku hastalığıdır (2). Genel populasyonda görülme oranı ise %0.6 dır (15). Diğer otoimmun hastalıklara göre aile öyküsü (+) liği daha yüksek orandadır (25,31). Bugüne kadar değişik tanı kriterleri öngörülmesine rağmen, son zamanlarda Amerikan-Avrupa kriterleri olarak bilinen, gözden geçirilmiş Avrupa kriterlerinin kullanımı konusunda fikir birliği vardır (29).
Temel klinik semptomları, keratokonjonktivitis sikka, kserostomi, halsizlik,
yorgunluk, artralji, hafif derecede ateş, lenfadenopati, myalji olmasına rağmen, olguların %30 unda multipl organ sistemleri de etkilenir. Bunlar; gastrointestinal-disfaji, solunumsal-bronşit-alveolit, endokrin-tiroidit-özellikle Hashimoto tiroiditi, deri, hematolojik-anemi, renal-glomerulonefrit-renal tubuler asidoz ve nörolojik- santral sinir sistemi (SSS)-nöromuskuler tutulumlar şeklindedir (8,16,21).
Nörolojik komplikasyonlar, çalışılan populasyona bağlı olarak hastaların % 50 sine varan oranlarda tanımlanmaktadır (10,21). Bu komplikasyonlar sendromun tedavisini ve prognozunu önemli derecede etkilerler. PSS nun periferik sinir sistemi hastalığı ile olan ilişkisi 1960 lı yıllardan beri bilinmesine rağmen, SSS tutulumlarının ilk klinik tanımlanması 1981 de Alexander ve ark. tarafından yapılmıştır (4).
PSS da periferik nöropati prevalansı %10-50 arasında değişen oranlarda sık görülen nörolojik komplikasyondur. Periferik sinir sistemi tutulumunun klinik spektrumu; distal simetrik polinöropati, duysal nöronopati, mononöropati, otonomik nöropati ve bu tabloların değişik kombinasyonlarından oluşur (11).
Distal simetrik nöropati; Distal duysal ve duysal-motor nöropati PSS da en sık görülen periferik nöropatidir. Başlangıç tipik olarak sinsi ve hastalığın gidişi yavaş progressiftir.
Nörofizyolojik incelemelerde duysal aksonlarda ve daha az oranda motor liflerde distal simetrik kayıp saptanır. Olguların %15 inde duysal asimetrik aksonal kayıp vardır.Tablonun nedeni vaskülittir, ancak vaskülit biopsi ile doğrulanıncaya kadar immunosupressif tedaviye başlanmamalıdır (22).
Duysal nöronopati veya pür duysal nöropati; PSS u bu tür nöropatinin görüldüğü tek konnektif doku hastalığıdır (11,24).Genellikle akciğerin küçük hücreli karsinomaları ile ilişkili paraneoplastik periferik sinir tutuluşudur. PSS da yürüme ataksisi, psödoathetoz, pozisyon duyumu kaybı ile karakterizedir (13). Sıklıkla Adie sendromu (tonik pupil) (32), trigeminal sinir tutulumu (27) ve otonomik nöropati ile birliktedir. Duysal tutulum simetrik veya asimetrik olabilir. Geniş çaplı duysal liflerde fonksiyon kaybı ön plandadır. Ağrı ve ısı duyumu değişiklikleri önemsizdir. Refleksler azalmış veya kaybolmuştur. Kas gücü her zaman normaldir. Sinir iletim çalışmalarında düşük amplitüdlü duysal aksiyon potansiyelleri, motor sinirlerde ise normal iletim saptanır. Karsinomatöz duysal nöropatiden farklı olarak, PSS daki duysal nöropatide BOS normaldir. Bu tür bir tedavinin yararı tam belirlenmemiş olmasına rağmen immunsupressif tedavi sıklıkla kullanılır (24). Herhangi bir ilaç tedavisi almayan hastalarda da progresyon durabilir ve fonksiyonel düzelme oluşabilir.
PSS da duysal nöropatinin dorsal kök ganglioniti nedeniyle oluştuğu düşünülmektedir. Dorsal kök ganglion biopsilerinde, dorsal kök ganglion nöronlarında dejenerasyon ve kayıp ile birlikte lenfositik T hücre birikimleri gösterilmektedir (13). Trigeminal sinir tutulumunda gasser ganglion nöronlarında lezyon vardır (27). Duysal nöropati ile Adie sendromunun birlikteliğinin nedeni olasılıkla silier ganglionun da aynı patogeneze katılımıdır (32). Dorsal kök ganglion nöronlarına karşı antikorların PSS lu bir hastadaki varlığı ve nörolojik komplikasyonları olan bir grup PSS lu hastanın serumlarında antinöral antikorların gösterilmesi, bu tablonun humoral otoimmunite aracılığı ile de olabileceğini düşündürmektedir (23).
Mononöropati ; kraniyal nöropatileri, mononöropati multipleksi ve tuzak nöropatileri kapsamaktadır. PSS ve diğer konnektif doku hastalıklarında en iyi bilinen kraniyal nöropati, trigeminal duysal nöropatidir (14,26).Yüzde tek veya iki taraflı yavaş progressif uyuşukluk, parestezi ve ağrı ile karakterizedir. İmmunsupressif tedavi gerekmez. Sadece analjezik ile tedavi edilebilir (24). PSS da bildirilen diğer kraniyal nöropatiler, optik nöropati, fasiyal ve 8. sinir tutulumudur (5,14,16).
Mononöropati multipleksin PSS da genellikle ender olduğu düşünülür. Bir çalışmada ise % 24 oranında olduğu bildirilmiştir (26). Periferik sinirleri etkileyebildiği gibi multipl kraniyal nöropatiler şeklinde de tanımlanmıştır. Elektronöromyografide multifokal aksonal kayıp gösterilirse, vaskülitik nöropati tanısı sinir biopsisi olmaksızın konabilir ve immunsupressif tedavi başlanabilir (24).
PSS lu hastaların %20 sinde genellikle karpal tunel sendromu olmak üzere tuzak nöropatisi vardır. Duysal ve motor sinir iletim latansları uzamıştır. Bu da vaskülitin neden olduğu aksonal kayıptan çok faklıdır (24).
Otonomik nöropati; PSS nun izole nörolojik bir tutulumudur ya da duysal nöropatili hastalarda ek bir tutulumdur. Pandisotonomi tanımlanan olgular da vardır (26). Parasempatik ganglionitis bu tabloda patogenetik mekanizma olarak ileri sürülmektedir.
İzole sikka kompleksi ile birlikte konnektif doku hastalığının klinik özellikleri olmaksızın nöropatinin olduğu farklı bir sendrom bildirilmiştir (12). Bu hastalarda kronik duysal geniş ve küçük çaplı liflerin tutulduğu inflamatuvar poliganglionopati ve subklinik otonomik disfonksiyon olduğu belirtilmiştir.
Kronik inflamatuvar demyelinizan polinöropati kliniği ile de başvuran PSS olguları vardır. İdiopatik aksonal polinöropatili hastalarda da PSS nun mutlak dışlanması gereklidir (28).
İnflamatuvar myopati; PSS nun muskuler komplikasyonudur. Polimyozit, dermatomyozit, inkluzyon body myozit, ayrıca renal tubuler asidoz ile ilişkili myopatiler tanımlanmıştır. Çalışmalarda klinik myozit prevalansı %2.5-10 oranlarında verilmiştir. Kasın zararlanmasının immunopatolojik mekanizması kas içindeki lenfositik infiltrasyonla ilişkili görünmektedir. CD8+ sitotoksik T lenfositleri veya naturel killer hücreler direkt sellüler toksisite veya antikorlara bağlı sellüler toksisite ile kas hücrelerini zarara uğratmaktadır (2).
PSS da SSS tutulumu, beyin ve spinal kord tutulumu olarak değerlendirilir. Alexander ve ark. ayrıntılı klinik ve immunopatolojik çalışmaları sonucu, iyi seçilmiş PSS lu hastaların %20-25 inde SSS tutulumu olduğu bildirilmiştir (1). SSS tutulumu sero (-) ve sero (+) hastalarda eşit oranda bulunmuş olmakla birlikte, daha ciddi komplikasyonların Anti Ro (+) liği ile ilişkili olduğu ve HLADR3 ve DR4 saptanan bireylerin de genetik olarak SSS nin ciddi tutulumlarına karşı daha fazla duyarlı olduğu bildirilmiştir (18,31. Serebral tutulum gerek lokalizasyon (fokal veya diffuz-nonfokal beyin, bazal ganglionlar, serebellum, beyin sapı) gerekse tablonun gelişimi (akut/strok like, progressif, geridönüşlü/ MS like) açısından heterojen özellikler gösterir. Burada temel patoloji küçük damar hastalığıdır. Büyük damar hastalığı ve bunun sonucunda ortaya çıkan major strok sendromları görece enderdir. Fokal defisitler; motor veya duysal hemiparezi, hemihipoestezi, afazi/dizartri, epileptik nöbetler, ekstrapiramidal bozukluklar ( tremor, distoni, diskinezi, yürüme bozukluğu) veya beyin sapı (multipl kraniyal sinir) tutulumları ve serebellar tutulumlar şeklindedir. Diffuz tutulumlar ise; subakut-akut ansefalopati, rekurren aseptik menenjit, kognitif bozukluk ve demans olarak görülür. Hafiften orta dereceye kadar kognitif bozukluklar görülebilir. Sık olarak saptanan nöropsikolojik bozukluklar, dikkat ve konsantrasyonda azalma, bellek bozukluğu , düşünce yavaşlamasıdır. Tüm bu özellikler subkortikal tipte kognitif disfonksiyonun olduğunu düşündürür. Özellikle anksiyete ve panik ataklar, duygu durum bozuklukları en yaygın psikiyatrik anormallikler iken, psikoz ender olarak ortaya çıkar. Kognitif ve psikiyatrik patolojilerin etiyolojisinde hastalığa reaktif bir psikolojik durumdan çok, organik bir nedenin olduğu düşünülür
Spinal kord tutulumu transvers myelit, kronik progressif myelit, Brown-Sequard sendromu, nörojenik mesane veya alt motor nöron hastalığı şeklinde görülür (1).
SSS tutulumunun jeneralize vaskülit veya organ-spesifik antikor reaksiyonu ile mi ilişkili olduğu konusu halen tartışmalıdır (3,4). Aktif SSS tutulumu olduğu düşünülen SS hastalarında yapılması en uygun araştırmalar; MRG, elektrofizyolojik çalışmalar (EEG, uyarılmış potansiyeller) ve BOS analizidir. Aktif SSS tutulumunda BOS ta reaktif pleositoz, artmış IgG ve oligoklonal bandlar saptanır (1).
MRG nin SS lu hastalarda serebral disfonksiyonu göstermede oldukça duyarlı olduğu düşünülmektedir. En sık görülen beyin MRG patolojileri, T2 kesitlerde çok sayıda periventriküler veya subkortikal beyaz madde yerleşimli demyelinizasyonla uyumlu hiperintensiteler, sulkuslarda genişleme ve ventriküler dilatasyondur. Bu MRG patolojileri fokal nörolojik bulguları olan PSS lu hastaların %80 inde gösterilirken, kognitif ve psikolojik bozukluğu olan hastaların %50 sinde bildirilmiştir (6,7). Son zamanlarda yapılan SPECT ve PET çalışmalarında PSS lu hastalarda bölgesel, kortikal ve subkortikal serebral patolojilerin saptandığı bildirilmektedir (17).
PSS da SSS tutulumunun taklit ettiği değişik nörolojik hastalıklar içinde en çok taklit ettiği hastalık MS tir (Tablo 2).
SSS tutulumunun tedavisi için ortak bir görüş yoktur. Ilımlı SSS tutulumunda konservatif yaklaşım önerilirken, progressif klinik nörolojik fonksiyon bozukluklarında ve aktif SSS hastalığı bulguları olan hastalarda İV pulse kortikosteroid ve İV pulse siklofosfamid kullanılmaktadır (1,19).
PSS da otoimmun ekzokrinopatinin şiddetinin nörolojik komplikasyonların varlığı veya şiddeti ile paralel olmadığı bilindiğinden idyopatik fokal veya diffuz SSS lezyonu, idyopatik periferik sinir sistemi lezyonu olan olgularda PSS mutlak akla gelmeli ve araştırılmalıdır.
KAYNAKLAR
1. Alexander EL. Central nervous system disease in Sjögren’s syndrome. New insights into immunopathogenesis. Rheum Dis Clin North Am 1992; 18: 637-672. [MedLine-Abstract]
2. Alexander EL. Neurologic disease in Sjögren’s syndrome: mononuclear inflammatory vasculopathy affecting central/peripheral nervous system and muscle. A Clinical review and update of immunopathogenesis. Rheum Dis Clin North Am 1993; 19: 869-908.[MedLine-Abstract]
3. Alexander EL, Provost TT, Stevens MB, Alexander GE. Neurologic complications of primary Sjögren’s syndrome. Medicine 1982; 61: 247-257. [MedLine-Abstract]
4. Alexander GE, Provost TT, Stevens MB, Alexander EL. Sjögren syndrome: central nervous system manifestations. Neurology 1981; 31: 1391-1396. [MedLine-Abstract]
5. Boki KA, Ioannidis JP, Segas JV, Maragkoudakis PV, Petrou D, Adamopoulos GK, Moutsopoulos HM. How significant is sensorineural hearing loss in primary Sjögren’s syndrome? An individually matched case-control study. The Journal of Rheumatology 2001; 28: 798-801. [MedLine-Abstract]
6. Bowen BC, Barker WW, Loewenstein DA, Sheldon J, Duara R. MR signal abnormalities in memory disorder and dementia. AJNR Am J Neuroradiol 1990; 11: 283-290. [MedLine-Abstract]
7. Coates T, Slavotinek JP, Rischmueller M, Schultz D, Anderson C, Dellamelva M, Sage MR, Gordon TP. Cerebral white matter lesions in primary Sjögren’s syndrome: a controlled study. J Rheumatol 1999; 26: 1301-1305. [MedLine-Abstract]
8. Constantopoulos SH, Tsianos EV, Moutsopoulos HM. Pulmonary and gastrointestinal manifestations of Sjögren’s syndrome. Rheum Dis Clin North Am 1992; 18: 617-637. [MedLine-Abstract]
9. Daniels T, Fox PC. Salivary and oral components of Sjögren’s syndrome. New insights into immunopathogenesis. Rheum Dis Clin North Am 1992; 18: 637-672. [MedLine-Abstract]
10. Escudero D, Latorre P, Codina M, Coll-Canti J, Coll J. Central nervous system disease in Sjögren’s syndrome. Ann Med Intern 1995; 146: 239-242. [MedLine-Abstract]
11. Gemignani F, Marbini A, Pavesi G, Di Vittorio S, Manganelli P, Cenacchi G, Mancia D. Peripheral neuropathy associated with primary Sjögren’s syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: 983-986. [MedLine-Abstract]
12. Grant IA, Hunder GG, Homburger HA, Dyck PJ. Peripheral neuropathy associated with sicca complex. Neurology 1997; 48: 855-862. [MedLine-Abstract]
13. Griffin JW, Cornblath DR, Alexander E, Campbell J, Low PA, Bird S, Feldman EL. Ataxic sensory neuropathy and dorsal root ganglionitis associated with Sjögren’s syndrome. Ann Neurol 1990; 27: 304-315. [MedLine-Abstract]
14. Hietaharju A, Yli-Kerttula U, Hakkinen V, Frey H. Nervous system manifestations in Sjögren syndrome. Acta Neurol Scand 1990; 81: 144-152. [MedLine-Abstract]
15. Jonsson R, Moen K, Vestrheim D, Szodoray P. Current issues in Sjögren’s syndrome. Oral disease 2002; 8: 130-140. [MedLine-Abstract]
16. Kadota Y, Tokumaru AM, Kamakura K, Kohyama S, Okizuka H, Kaji T, Kusano S. Primary Sjögren syndrome initially manifested by optic neuritis: MRI findings. Neuroradiology 2002; 44:338-341. [MedLine-Abstract]
17. Kao CH, Lan JL, ChangLai SP, Chieng PU. Technetium-99m-HMPAO brain SPECT in Sjögren’s syndrome. J Nucl Med 1998; 39: 773-777. [MedLine-Abstract]
18. Lafitte C, Amoura Z, Cacoub P, Pradat-Diehl P, Picq C, Salachas F, Leger JM, Piette JC, Delattre JY. Neurological complications of primary Sjögren’s syndrome. J Neurol 2001; 248: 577-584. [MedLine-Abstract]
19. Mariette X. Current and potential treatments for primary Sjögren’s syndrome. Joint Bone Spine 2002; 69: 363-366. [MedLine-Abstract]
20. Masaki Y, Sugai S. Lymphoproliferative disorders in Sjögren’s syndrome. Autoimmunity Reviews 2004; 3: 175-182. [MedLine-Abstract]
21. Mauch E, Volk C, Kratzsch G, Krapf H, Kornhuber HH, Laufen H, Hummel KJ. Neurological and neuropsychiatric dysfunction in primary Sjögren’s syndrome. Acta Neurol Scand 1994; 89: 31-35. [MedLine-Abstract]
22. Mellgren SI, Conn DL, Stevens JC, Dyck PJ. Peripheral neuropathy in primary Sjögren’s syndrome. Neurology 1989; 39: 390-394. [MedLine-Abstract]
23. Moll JW, Markusse HM, Pijnenburg JJ, Vecht CJ, Henzen-Logmans SC. Antineural antibodies in patients with neurologic complications of primary Sjögren’s syndrome. Neurology 1993; 43: 2574-2581. [MedLine-Abstract]
24. Olney RK. Neuropathies associated with connective tissue disease. Semin Neurol 1998; 18: 63-72. [MedLine-Abstract]
25. Reveille JD, Wilson RW, Provost TT, Bias WB, Arnett FC. Primary Sjögren’s syndrome and other autoimmune diseases in families. Prevalence and immunogenetic studies in six kindreds. Ann Intern Med 1984; 101: 748-756. [MedLine-Abstract]
26. Tajima Y, Mito Y, Owada Y , Tsukishima E, Moriwaka F, Tashiro K. Neurological manifestations of primary Sjögren’s syndrome in Japanese patients. Intern Med 1997; 36: 690-693. [MedLine-Abstract]
27. Valls-Sole J, Graus F, Font J, Pou A, Tolosa ES. Normal proprioceptive trigeminal afferents in patients with Sjögren’s syndrome and sensory neuropathy. Ann Neurol 1990; 28: 786-790. [MedLine-Abstract]
28. van Dijk GW, Notermans NC, Kater L, Kruize AA, Linssen WH, Wokke JH. Sjögren’s syndrome in patients with chronic idiopathic axonal polyneuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 63: 376-378. [MedLine-Abstract]
29. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM, Alexander EL, Carsons SE, Daniels TE, Fox PC, Fox RI, Kassan SS, Pillemer SR, Talal N, Weisman MH; European Study Group on Classification Criteria for Sjogren's Syndrome. Classification criteria for Sjögren’s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002; 61: 554-558. [MedLine-Abstract]
30. Voulgarelis M, Dafni UG, Isenberg DA, Moutsopoulos HM. Malignant lymphoma in primary Sjögren’s syndrome: a multicenter, retrospective, clinical study by the European concerted action on Sjögren’ syndrome. Arthritis Rheum 1999; 42: 1765-1772. [MedLine-Abstract]
31. Yamamoto K. Pathogenesis of Sjögren’s syndrome. Autoimmunity Reviews 2003; 2: 13-18. [MedLine-Abstract]
