İlk kontrollü olmayan ve BT’ye dayanmayan seriler 1960’lı yıllarda, baziler arter trombozu için intra-arteriyel (İA) streptokinaz ve ürokinaz tedavisi 1980’lerin başlarında ve daha sonra da MCA tıkanmalarıyla ilgili ilk seriler yayınlanmıştır. 1980’lerin sonlarına doğru rt-PA’nın geliştirilmesi ile ilk doz bulma çalışmaları, 1990’ların başlarında ilk küçük boyutlu Japon randomize kontrollü çalışması yapılmıştır.
Bu öncü çalışmalardan sonra gerçekleştirilen büyük ölçekli randomize kontrollü çalışmalar günümüzdeki uygulamalara temel teşkil etmektedir. ASK, MAST-E, MAST-I çalışmalarından sonra intravenöz (İV) streptokinazın erken zaman aralığı içinde (<3 saat) biraz etkinliği olmasına karşın, yüksek hemoraji riski ve yüksek mortalite nedeniyle günümüzde kullanılmamaktadır. İntra-arteriyel trombolizin yararlılığı rekombinan pro-ürokinaz-rPUK ile PROACT I ve II çalışmalarında araştırılmıştır. Küçük randomize kontrollü bir çalışma olan PROACT II’de 6 saatlik zaman aralığında etkinlik gösterilmiştir. Tedavi NIHSS 10 ve 20 arasında olan hastalarda etkindir. Rekombinan pro-ürokinaz-rPUK uygulanan hastalarda rekanalizasyon oranında anlamlı artış saptanmıştır. Çalışmanın boyutu ve nötr sekonder son noktalar nedeniyle FDA onay vermemiştir. Rekombinan doku plazminojen aktivatör-rt-PA’nın İA kullanımının yararlılığı sadece olgular ve bir kaç prospektif kontrollü olmayan olgu serilerinde araştırılmıştır.
İntravenöz rt-PA’nın akut iskemik inmedeki etkinliği, NINDS, ECASS I, ECASS II, ATLANTIS çalışmalarına dayanmaktadır. Bu çalışmaların meta-analizinde ilk 6 saatte uygulanan tedavi ölüm riskinde anlamlı artışa yol açmadan ölüm veya bağımlılık oranında %20 azalma sağlarken plaseboya göre yaklaşık 3 kat daha fazla intraserebral kanamaya yol açmaktadır. Geniş serili üç büyük rt-PA çalışmasının (NINDS, ECASS ve ATLANTIS) diğer bir meta-analizinde trombolitik tedaviye mutlaka ilk üç saat içinde başlanması gerektiği vurgulanmıştır. Bu analizde tedavinin etkinliğinin tedaviye başlama süresi ile bağlantılı olduğu gösterilmiştir. İlk 90 dakikada tedaviye başlandığında iyi sonlanımın odds-ratio’su 2.8, 91-180 dakikada 1.6, 181-270 dakikada 1.4, daha sonra da 1.2’dir. 270 dakikadan sonra tedavi etkinliği belirsizdir. Güncel olarak rt-PA inmenin başlangıcından sonraki ilk 3 saatte kullanılmak üzere ruhsatlandırılmıştır.
Değişik kılavuzlar rt-PA’nın sadece inme semptomları başladıktan sonra ilk 3 saat içinde, intraserebral hemoraji kesin olarak dışlandıktan sonra ve uygun deneyim ve uzmanlığa sahip uzman bir merkezde uygulanmasını önermektedir. İnmenin başlangıcı belli değilse i.v. rt-PA kontrendikedir (örn: uyandığında fark edilen), rt-PA önerilmemektedir. Trombolitik tedaviden önce tanı beyin BT’si ile bir doktor tarafından konmalı acil destek bakım ve kanama komplikasyonları ile mücadele olanakların bulunmadığı durumlarda trombolitik tedavi uygulanmamalıdır. Uygulama dozu 0.9 mg/kg ve maksimum doz 90 mg’dır. Toplam dozun %10’u İV bolus olarak, geri kalanı 60 dakikalık infüzyon olarak uygulanmaktadır. Aspirin kullanımı İV rt-PA kullanımı için kontrendikasyon değildir. Bu kılavuzlarda randomize, kontrollü çalışmaların bir parçası olmadıkça inme tedavisine yönelik başka bir ilaç kullanılmaması ve bir araştırma protokolü dışında 3 saati aşmış akut iskemik inme vakalarında IV rt-PA verilmemesi önerilmektedir.
EUSİ kılavuzu akut arteria serebri media tıkanmalarında ilk 6 saatte rPro-ürokinaz kullanımının anlamlı olarak daha iyi bir prognoza yol açtığını; ancak bu uygulamanın gelişmiş ekip ve eleman gereksinimi nedeniyle kullanım açısından sınırlayıcı olduğunu saptamaktadır. Baziler arter tıkanmalarında randomize çalışmalar olmamakla beraber, olgu serilerinde öne sürülen İA trombolizin etkin olabileceği görüşüne katılmaktadır. Pro-ürokinaz kullanımda olmadığından, yerine rt-PA kullanımı (ortalama 30 mg) konusunda görüş birliği olduğunu belirtmektedir. Uygulamada en önemli unsur İV tedavi endikasyonu olan hastada, İA tedavi uygulamak için İV tedavi zaman aralığının aşılmaması gereğidir. EUSİ ön sisteme ait inmelerde 3 saatten geç gelen hastalarda ve baziler arter trombozunda seçilmiş merkezlerde ve kurumsal protokoller ya da çok merkezli çalışmalar çerçevesinde İA rt-PA kullanılabileceğini belirtmektedir. Baziler arter tıkanmalarında vaka serilerine dayanılarak tedavinin 6 saati aşan sürelerde de yapılabileceği saptanmaktadır.
İntravenöz rt-PA tedavisi ABD, Kanada ve Güney Amerika’da 3 saatlik zaman aralığında onaylanmıştır. Avrupa’da bu uygulama koşullu onaya tabidir. Avrupa sağlık yetkilileri akut iskemik inmede semptom başlangıcından sonra 3 saat içinde uygulanan rt-PA’nin etkinlik ve güvenirlik ile ilgili gözlemsel çalışmanın sonuçlarını (SİTS-MOST) ve inme başlangıcından 3 ile 4 saat içinde başlatılan trombolizin ATLANTIS, ECASS ve NINDS rt-PA çalışmalarının birleşik analizinde öne sürüldüğü gibi etkin ve güvenilir olup olmadığını bilmek istemektedir.
Avrupa’daki merkezlerde inme başlangıcından sonra 3 ile 4 saat içinde uygulanan rt-PA’nın etkinliğini ve güvenirliğini değerlendirmek amacıyla ECASS III çalışması planlanmıştır. On beş Avrupa ülkesinde, 110 hastanede çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü olarak tasarlanmış olan çalışmaya akut iskemik hemisferik inmesi olan 800 hasta alınacaktır. Çalışma popülasyonu 18-80 yaşları arasında erkek ve kadın inmeli hastalardır. Ağır inmeli (başvuruda NIHSS >24), başvuru BT’de İSH kanıtı, geçirilmiş klinik inme ve eşzamanlı diyabeti olan hastalar ile tromboliz açısından diğer bilinen kontrendikasyonlar çalışmaya alınmama kriterlerini oluşturmaktadır. Hastalar inme başlangıcından sonra 3 ile 4 saat içinde 1:1 oranda intravenöz rt-PA (alteplaz 0.9 mg/kg vücut ağırlığı, maksimum 90 mg; %10 bolus artı 1 saatlik infüzyon) veya plaseboya randomize edilecektir. Primer sonuç son noktası 90. günde modifiye Rankin skalasında 0-1’dir. Sekonder etkinlik son noktası 90. günde global sonuç (mRS 0-1, BI 95-100,GOS 0-1), 90. günde başvuru sırasındaki NIHSS’ye göre sınıflandırılmış modifiye Rankin skalası, inme başlangıcından sonra çeşitli zaman noktalarında BT’de infarkt boyutu ve hastanede kalış süresidir. Güvenirlik son noktaları 90. günde sağ kalım, inme ile ilişkili nörolojik ölümler, semptomatik serebral hemoraji, serebral herniasyon ve semptomatik beyin ödemi, vital bulgular, advers olaylar, laboratuvar parametreleridir. Çalışmanın planlanan tarihleri Nisan 2003’den (ilk hasta) Ekim 2005’e (son hasta) kadardır. Sonuçlar tromboliz zaman aralığının güvenli bir şekilde 1 saat kadar uzatılmasının mümkün olup olmadığını ortaya çıkaracaktır.
