Migren patofizyolojisinde 5-HT ve nöropeptitler üzerine odaklanılmasına rağmen dopaminerjik sistemler de bu bozuklukta henüz az bilinen bir rol oynuyor görünmektedir (Peroutka SJ. Dopamine and migraine. Neurology 1997; 49:650-656). İlk olarak 1977’de Sicuteri, migrende dopaminerjik hipersensitivite olduğunu ileri sürmiştür (Sicuteri F. Dopamine, the second putative protagonist in headache. Headache 1977; 17:129-131).
Migrende dopaminerjik reseptörlerin aktivasyonunu destekleyen kanıtlar şu şekilde sıralanabilir.
- Migrende esneme, uyuklama, huzursuzluk ve hiperaktivite gibi haberci semptomların varlığı;
Esneme dopaminerjik aktivasyon ile ilişkilendirilmiş bir davranış olup ratlarda çok düşük dozlarda D2 reseptör agonistleri ile esneme ortaya çıkarılabilmektedir (Serra G, Collu M, Gessa GL. Yawning is elicited by D2 dopamine agonists but is blocked by the D1antagonist, SCH 23390. Psychopharmacol 1987; 91:330-333). Çok düşük dozlarda uygulanan dopamin agonisti apomorfinin, migrenlilerde kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek sayıda esneme ortaya çıkarması ilginç bir bulgudur (Blin O, Azulay J, Masson G, Aubrespey G, Serratrice G. Apomorphine-induced yawning in migraine patients: enhanced responsiveness. Clin Neuropharmacol 1991; 14:91-95). İnsanlar ve hayvanlarda yüksek dozda dopamin agonistleri hiperaktivite ve huzursuzluğa neden olmaktadır. (Serra G, Collu M, Gessa GL. Yawning is elicited by D2 dopamine agonists but is blocked by the D1antagonist, SCH 23390. Psychopharmacol 1987; 91:330-333).
-Migrende bulantı ve kusma;
Bulantı ve kusma, migrenin hem haberci dönemi hem de başağrısı döneminde sık gözlenen klinik özelliklerdir. Bu semptomlarda dopaminerjik agonistlerin çok faydalı olması, migren atağı gelişiminde dopamin reseptör uyarımın olduğunu göstermektedir. Etkin antiemetik dozajların D2 reseptör afinitesi ile korele olması migrene eşlik eden bulantı-kusma patogenezinde D2 reseptör aktivasyonunun rol oynadığını düşündürmektedir (Ison PJ, Peroutka SJ. Neurotransmitter receptor binding predicts antiemetic efficacy and side effects. Cancer Treat Rep 1986; 70:637-641.)
-Gastrokinetik değişiklikler;
Migrenlilerde yapılan radyolojik incelemeler, atak sırasında gastrik boşalımın geciktiğini ve dopamin antagonisti metoclopramid’in gastrik fonksiyon ve emilimi normale döndürdüğünü göstermiştir (Peroutka SJ. Dopamine and migraine. Neurology 1997; 49:650-656).
- Hipotansiyon;
Migrene hipotansiyon ve bazen senkop eşlik edebilmektedir (Bickerstaff ER, Birm MD. Impairment of consciousness in migraine. Lancet 1961; ii:1057-1059) . Migrenliler bir çok dopamin agonistine karşı aşırı kan basıncı yanıtları göstermektedir. Örnek olarak, normotansif bireylere verilen 2.5 mg bromokriptin kontrol grubunda hiç bir etki yapmazken migrenlilerde şiddetli bir hipotansiyona neden olmuştur (Fanciullaci M, Michelacci S, Curradi C, Sicuteri F. Hyperresponsiveness of migraine patients to the hypotensive action of bromocriptine. Hedache 1980; 20:99-102). Periferik dopamin antagonisti domperidon, bromokriptin ile indüklenen hipotansiyon ve kusmayı engellemektedir. Periferik dopamin reseptörlerinin anatomik lokalizasyonu, dopaminerjik stimulasyonun hipotansiyon oluşturma mekanizması hakkında ipuçları verebilir. Dopamin reseptörleri presinaptik noradrenerjik sempatik gangionlarda lokalizedir ve sempatik sinir terminallerinden olan salınımı inhibe ederler. Bu lokalizasyondaki dopamin reseptörlerinin aşırı duyarlılığının, norepinefrin salınımında aşırı bir inhibisyona ve bunun da migrene eşlik eden hipotansiyon ve senkopa yol açtığı ileri sürülmüştür (Peroutka SJ. Dopamine and migraine. Neurology 1997; 49:650-656).
- Transkranial doppler monitorizasyon ile migrenli ve kontrol bireylerde orta serebral arter kan akım hızı ölçülmüş ve düşük doz apomorfin uygulamasını takiben kontrollere göre migrenlilerde sistolik hız ve ortalama hızda anlamlı artış saptanmıştır. (Piccini P, Pavese N, Palombo C, Pittella G, Distante A, Boniccelli U. Transcranial doppler ultrasound in migraine and tension-type headache after apomorphine administration: double-blind crossover versus placebo study. Cephalalgia 1995; 15:399-403). Bu bulgular migrenlilerin dopaminerjik stimulasyona artmış duyarlılık gösterdikleri şeklinde yorumlanabilir. Dopamin reseptörleri migren patogenezinde rol aldığı düşünülen vasküler yataklarda (örneğin; serebral arterlerde) direkt olarak lokalize edilmiştir. Migrenin başağrısı komponentinde rol aldığı düşünülen nörojenik inflamasyonun meydana geldiği pial damarlarda da dopamin reseptörleri lokalize edilmiştir (Edvinsson L, McCulloch J, Sharkey J. Vasomotor responses of cerebral arterioles in situ to putative dopamine receptor agonists. Br J Pharmacol 1985; 85:403-410).
Migrende terapötik ajanlar olarak dopamin antagonistleri:
D2 tipi dopamin reseptörlerini bloke eden ilaçların migren atağındaki semptomların çoğunu akut olarak düzeltmesi migrenlilerde göreceli bir dopaminejik hiperaktivite bulunduğu hipotezini desteklemektedir. Bu ilaçlar migren atağına eşlik eden bulantı-kusma gibi semptomların tedavisi için antiemetik olarak kullanılmalarına rağmen etkileri bunun çok daha ötesinde olmakta ve başağrısı üzerine de faydalı olmaktadır. D2 reseptörleri üzerine farklı afiniteli haloperidol, prochlorperazine, domperidone, chlorpromazine, flunarizine ve metoclopramide gibi dopamin antagonistleri ile yapılan farklı çalışmalarda bu ilaçların migren atağını sonlandırmada %46-100 arasında değişen başarı sağladıkları saptanmıştır. (Peroutka SJ. Dopamine and migraine. Neurology 1997; 49:650-656). Bir kalsiyum kanal blokörü olarak geliştirilen ve hem akut hem de profilaktik migren tedavisinde etkili bulunan flunarizine önemli derecede dopamin antagonisti (D2 reseptörleri için orta derecede afiniteli) özelliği de göstermektedir (Ambrosio C, Stefanini F. Interaction of flunarizinewith dopamine D2 and D1 receptors. Eur J Pharmacol 1991; 197:221-223).
- Genetik veriler;
Peroutka ve ark.(1997) nın bir çalışmasında 250 kişilik akrabalık bulunmayan bir grupta D2 reseptörünü kodlayan gende Nocardia corallina-I (NcoI) polimorfizmi araştırılmış ve auralı migrene yatkınlığın D2 NcoI alleli ile modifiye edildiği saptanmıştır (Peroutka SJ, Wilhoit T, Jones K. Clinical susceptibility to migraine with aura is modified by dopamine D2 receptor (DRD2) NcoI alleles. Neurology 1997; 49:201-206). D2 NcoI A1 alleli varlığının aurasız migrenli ve migreni olmayan kontrol bireylere kıyasla auralı migrene yatkınlıkta anlamlı bir etkinliğe sahip olduğu bulunmuştur. D2 genindeki moleküler varyasyonlar dopaminerjik fonksiyon değişiklikleri ile birlikte olduğundan, bu veriler dopaminerjik nörotransmisyondaki değişikliklerin auralı migrene klinik yatkınlığı modüle edebildiğini düşündürmektedir.
Del Zompo ve ark.(1998) dopaminerjik semptomları belirgin olan aurasız migrenli bir grup ile dopamin D2 geni arasında pozitif bir ilişki göstermişler ve dopaminerjik hipersensitivite hipotezine moleküler destek sağlamada genetik yaklaşımların faydalı olabileceğini ileri sürmüşlerdir (Del Zompo M, Cherchi A, Palmas MA, Ponti M, Bocchetta A, Gessa GL, Piccardi MP. Association between dopamine receptor genes and migraine without aura in a Sardinian sample. Neurology 1998; 51:781-786).
Periferik kanda lenfositler üzerinde bulunan D3 ve D4 reseptörlerinin yoğunluğunun incelendiği bir çalışmada migrenlilerde her iki reseptörün yoğunluğunda kontrol bireylere göre artış olduğu gözlenmiş ve bu durumun dopaminerjik sistemin hipofonksiyonuna bağlı santral ve/veya periferik dopamin reseptör hipersensitivitesini yansıtabileceği ileri sürülmüştür (Barbanti P, Fabbrini G, Ricci A, Pascali MP, Bronzetti E, Amenta F, Lenzi GL, Cerbo R. Migraine patients show an increased density of dopamine D3 and D4 receptors on lymphocytes. Cephalalgia 2000; 20:15-9.)
Çok sayıdaki biyolojik, farmakolojik ve genetik veriler dopaminerjik nörotransmisyondaki aktivasyonun, migren patofizyolojisinde major bir rol oynadığına işaret etmektedir (Peroutka SJ. Dopamine and migraine. Neurology 1997; 49:650-656).
